CMP-001 w połączeniu z niwolumabem u pacjentów z zaawansowanym czerniakiem

Kryteria przyjęcia:

Osoby włączone do badania muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria włączenia, aby się zakwalifikować.

1. Potwierdzone histopatologicznie rozpoznanie czerniaka złośliwego z przerzutami lub nieoperacyjne podczas badania przesiewowego.
2. Znany status mutacji BRAF; jeśli mutacja BRAF V600 jest pozytywna, musi być wcześniej leczony inhibitorem BRAF zatwierdzonym przez lokalne władze ds. zdrowia, z inhibitorem kinazy białkowej aktywowanej mitogenem lub bez niego. Pacjenci z mutacjami BRAF V600, którzy odmówią przyjęcia inhibitora BRAF, nie będą się kwalifikować.

3. Oporne na blokadę PD-1 w monoterapii lub w połączeniu z innymi terapiami, zgodnie z następującymi kryteriami:

   1. Otrzymał leczenie przeciwciałem blokującym PD-1 zatwierdzonym przez Food and Drug Administration przez 12 tygodni lub dłużej.
   2. Mieć PD (zgodnie z RECIST v1.1) w ciągu 12 tygodni od ostatniej dawki przeciwciała blokującego PD-1, w monoterapii lub w połączeniu z innymi lekami.

   Dowody potwierdzające PD muszą zostać potwierdzone przez ocenę badacza co najmniej 4 tygodnie po początkowej dacie PD. Druga ocena może służyć jako punkt odniesienia dla tego badania, jeśli zostanie zakończona w ciągu 30 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. UWAGA: u osób z histologicznie potwierdzonym nawrotem choroby po lub po podaniu adiuwantowego przeciwciała blokującego PD-1 nie jest wymagane badanie obrazowe potwierdzające.

4. Mierzalna choroba, jak zdefiniowano w RECIST v1.1 i wszystkie z poniższych:

   1. Co najmniej 1 dostępna zmiana nadająca się do powtórnego wstrzyknięcia dooponowego.
   2. Jedna lub więcej mierzalnych zmian o średnicy co najmniej 1 cm, które nie są przeznaczone do wstrzyknięcia CMP 001 i które można obserwować jako zmiany docelowe zgodnie z RECIST v1.1.
   3. Udokumentowany postęp choroby w każdej zmianie, która była wcześniej napromieniowana, aby służyć jako zmiana docelowa.
5. Możliwość pobrania tkanki z biopsji gruboigłowej lub biopsji wycinającej (aspirat cienkoigłowy nie jest wystarczający). Preferowana jest świeża biopsja tkanki (w ciągu 90 dni przed rozpoczęciem badanego leczenia), ale próbka archiwalna jest dopuszczalna, jeśli nie zastosowano leczenia interwencyjnego. Uwaga: Szczegółowe informacje na temat pobierania próbek tkanek znajdują się w podręczniku laboratoryjnym.

6. Odpowiednia czynność narządów w oparciu o najnowsze wartości laboratoryjne w ciągu 3 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku w Tygodniu 1. Dniu 1. (W1D1):

   1. Funkcja szpiku kostnego:

      • liczba neutrofili ≥ 1500/mm3
      • liczba płytek krwi ≥ 100 000/mm3
      • stężenie hemoglobiny ≥ 9 g/dl
      • krwinki białe ≥ 2000/mm3

   2. Funkcja wątroby:

      • bilirubina całkowita ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy (GGN) z następującym wyjątkiem: pacjenci z chorobą Gilberta bilirubina całkowita w surowicy ≤ 3-krotność GGN
      • aminotransferazy asparaginianowej i aminotransferazy alaninowej ≤ 3-krotność GGN
   3. Dehydrogenaza mleczanowa ≤ 2 razy GGN
   4. Czynność nerek: oszacowany (Cockcroft-Gault) lub zmierzony klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min.

   5. Koagulacja:

      • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany lub czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5 razy GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub czas częściowej tromboplastyny ​​​​(PTT) mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania leków przeciwzakrzepowych
      • Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji lub PTT ≤ 1,5-krotności GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów
7. Wiek ≥ 18 lat w momencie wyrażenia zgody.
8. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group 0 do 1 podczas badania przesiewowego.
9. Zdolny do zrozumienia i przestrzegania wymagań protokołu.
10. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy przed podaniem dawki w 1. Dniu i być chętne do stosowania odpowiedniej metody antykoncepcji od momentu wyrażenia zgody do co najmniej 150 dni po ostatniej dawce badanego leku.
11. Zdolny i chętny do udzielenia pisemnej świadomej zgody i przestrzegania instrukcji dotyczących badania. Osoby, które nie są w stanie we własnym imieniu wyrazić pisemnej świadomej zgody, nie będą kwalifikować się do badania.

Kryteria wyłączenia:

Osoby, u których wystąpi którykolwiek z poniższych objawów, nie kwalifikują się do udziału w badaniu:

1. Czerniak błony naczyniowej, akralnej lub błony śluzowej.
2. Otrzymał radioterapię (lub inną terapię nieogólnoustrojową) w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku w W1D1. Pacjenci powinni być wyleczeni (tj. Stopień ≤1 lub na początku badania) po toksyczności związanej z promieniowaniem.
3. Leczenie lekami uzupełniającymi (np. suplementami ziołowymi lub tradycyjnymi lekami chińskimi) w celu leczenia badanej choroby w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Patrz Sekcja 4.4. na zakazane terapie.

4. Otrzymał ogólnoustrojowe farmakologiczne dawki kortykosteroidów ≥10 mg/dobę prednizonu w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką badanego leku w W1D1.

   1. Pacjenci, którzy obecnie otrzymują steroidy w dawce równoważnej prednizonowi ≤ 10 mg/dobę, nie muszą odstawiać steroidów przed włączeniem do badania.
   2. Dozwolone są dawki zastępcze, sterydy miejscowe, okulistyczne i wziewne.
   3. Kortykosteroidy w dawkach stresowych będą wymagane u pacjentów z niewydolnością nadnerczy
5. Historia AE pochodzenia immunologicznego, które wymagały trwałego odstawienia przeciwciała blokującego PD-1.

6. Niecałkowite wyleczenie zdarzeń niepożądanych (do stopnia 1. lub mniejszego [wg CTCAE v5.0], z wyjątkiem utrzymujących się zdarzeń niepożądanych lub następstw, np. bielactwa nabytego, łysienia, niedoczynności tarczycy, cukrzycy oraz niewydolności nadnerczy i/lub przysadki mózgowej) z powodu wcześniejsze leczenie.

   UWAGA: Osoby leczone wcześniej przeciwciałem blokującym CTLA-4, osoby otrzymujące kortykosteroidy w dawkach dobowych > 5 mg i ≤ 10 mg równoważnika prednizonu przez 2 tygodnie oraz osoby z objawami klinicznymi i/lub wynikami badań laboratoryjnych sugerującymi ryzyko niewydolności kory nadnerczy powinny poddać się badaniom diagnostycznym w kierunku niedoczynności kory nadnerczy w lokalnym laboratorium.

7. Aktywne zapalenie płuc lub historia niezakaźnego zapalenia płuc, które wymagało sterydów.
8. Ciężka niekontrolowana choroba serca w ciągu 6 miesięcy od badania przesiewowego, w tym między innymi źle kontrolowane nadciśnienie, niestabilna dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego, zastoinowa niewydolność serca (klasa II lub wyższa według NYHA), zapalenie osierdzia w ciągu ostatnich 6 miesięcy, udar naczyniowo-mózgowy lub wszczepionego lub ciągłego używania rozrusznika serca lub defibrylatora.
9. Znana historia niedoboru odporności.
10. Znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia w ciągu ostatnich 3 lat. Wyjątki obejmują nowotwory, które zostały poddane terapii potencjalnie leczniczej, np. rak podstawnokomórkowy skóry, rak płaskonabłonkowy skóry, zlokalizowany rak gruczołu krokowego z poziomem antygenu swoistego dla gruczołu krokowego poniżej 4,0 ng/ml, rak szyjki macicy in situ w biopsji lub płaskonabłonkowy zmiana śródnabłonkowa w rozmazie Papanicolaou i rak tarczycy (z wyjątkiem anaplastycznego), rak piersi in situ i uzupełniająca hormonoterapia raka piersi > 3 lata od resekcji chirurgicznej z zamiarem wyleczenia.
11. Czynna choroba autoimmunologiczna, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat; terapia zastępcza nie jest uważana za formę leczenia systemowego.
12. Nieleczone, objawowe lub powiększające się przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (w tym przerzuty guzów litych do opon mózgowo-rdzeniowych).
13. Wcześniejszy allogeniczny przeszczep tkanki/narządu miąższowego.
14. Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego.
15. Znana lub podejrzewana aktywna infekcja wirusem koronawirusa 2 zespołu ostrej niewydolności oddechowej.
16. Znane lub podejrzewane aktywne zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności, wirusem zapalenia wątroby typu B lub wirusem zapalenia wątroby typu C (badanie nie jest wymagane, chyba że istnieje podejrzenie).
17. Otrzymał żywy wirus/szczepionkę atenuowaną w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką badanego leku w W1D1.
18. Otrzymano produkty krwiopochodne (w tym płytki krwi lub krwinki czerwone) lub czynniki stymulujące tworzenie kolonii (w tym czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów, czynnik stymulujący kolonie granulocytów/makrofagów lub rekombinowaną erytropoetynę) w ciągu 30 dni przed rozpoczęciem badań przesiewowych.
19. Historia alergii lub nadwrażliwości na niwolumab i (lub) którąkolwiek substancję pomocniczą.
20. Jakakolwiek współistniejąca niekontrolowana choroba, w tym choroba psychiczna lub nadużywanie substancji, która w opinii Badacza uniemożliwiłaby osobie badanej współpracę lub udział w badaniu.
21. Udział w innym badaniu klinicznym eksperymentalnej terapii przeciwnowotworowej lub urządzenia w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku w dniu W1D1. Dozwolony jest udział w fazie obserwacji (nieotrzymywanie badanego leku) wcześniejszego badania.
22. Wymaga leczenia zabronionego (tj. farmakoterapii przeciwnowotworowej, operacji lub radioterapii niezwiązanej z protokołem) w leczeniu nowotworu złośliwego.
23. Oczekiwana długość życia wynosi mniej niż 3 miesiące i/lub szybko postępująca choroba (np. krwawienie z guza, niekontrolowany ból guza) w opinii prowadzącego badanie.
24. Otrzymał poprzednie leczenie CMP-001.
25. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią lub spodziewające się poczęcia lub dawstwa komórek jajowych w przewidywanym czasie trwania badania, od momentu wyrażenia zgody do co najmniej 150 dni po ostatniej dawce badanego leku dla kobiet.