CMP-001 в комбинации с ниволумабом у субъектов с прогрессирующей меланомой

Критерии включения:

Субъекты, включенные в исследование, должны соответствовать всем следующим критериям включения, чтобы иметь право на участие.

1. Гистопатологически подтвержденный диагноз злокачественной меланомы, которая является метастатической или нерезектабельной при скрининге.
2. Известный статус мутации BRAF; если мутация BRAF V600 положительна, необходимо пройти предварительное лечение ингибитором BRAF, одобренным местным органом здравоохранения, с ингибитором митоген-активируемой протеинкиназы или без него. Пациенты с мутациями BRAF V600, которые отказываются от ингибитора BRAF, не будут соответствовать критериям.

3. Рефрактерность к блокаде PD-1 как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими методами лечения, что определяется следующими критериями:

   1. Получал лечение одобренным Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов блокирующим антителом PD-1 в течение 12 недель или дольше.
   2. Наличие БП (в соответствии с RECIST v1.1) в течение 12 недель после последней дозы блокирующего PD-1 антитела либо в виде монотерапии, либо в комбинации с другими препаратами.

   Доказательства подтвержденной БП должны быть подтверждены оценкой следователя по крайней мере через 4 недели после начальной даты БП. Вторая оценка может служить базой для этого исследования, если она будет завершена в течение 30 дней до начала исследуемого лечения. ПРИМЕЧАНИЕ: у субъектов с гистологически подтвержденным рецидивом на фоне или после введения адъювантного блокирующего антитела PD-1 подтверждающая визуализация не требуется.

4. Поддающееся измерению заболевание, как определено RECIST v1.1, и все из следующего:

   1. По крайней мере 1 доступное поражение, поддающееся повторной ИТ-инъекции.
   2. Одно или несколько поддающихся измерению поражений диаметром не менее 1 см, которые не предназначены для инъекции CMP 001 и могут отслеживаться как целевые поражения в соответствии с RECIST v1.1.
   3. Документированное прогрессирование заболевания в любом поражении, которое ранее подвергалось облучению, чтобы служить в качестве целевого поражения.
5. Возможность забора ткани из пункционной или эксцизионной биопсии (тонкоигольной аспирации недостаточно). Биопсия свежей ткани (в течение 90 дней до начала исследуемого лечения) предпочтительна, но приемлем архивный образец, если не проводилось промежуточное лечение. Примечание. Подробную информацию о взятии проб тканей см. в лабораторном руководстве.

6. Адекватная функция органов, основанная на самых последних лабораторных показателях в течение 3 недель до первой дозы исследуемого препарата на неделе 1, день 1 (W1D1):

   1. Функция костного мозга:

      • количество нейтрофилов ≥ 1500/мм3
      • количество тромбоцитов ≥ 100 000/мм3
      • концентрация гемоглобина ≥ 9 г/дл
      • лейкоциты ≥ 2000/мм3

   2. Функция печени:

      • общий билирубин ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН), за следующим исключением: пациенты с болезнью Жильбера общий билирубин сыворотки ≤ 3 раза выше ВГН
      • аспартатаминотрансфераза и аланинаминотрансфераза ≤ 3 раза выше ВГН
   3. Лактатдегидрогеназа ≤ 2 раза выше ВГН
   4. Функция почек: расчетный (Cockcroft-Gault) или измеренный клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин.

   5. Коагуляция:

      • Международное нормализованное отношение или протромбиновое время (ПВ) ≤ 1,5 раза от ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, при условии, что ПВ или частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов.
      • Активированное частичное тромбопластиновое время или АЧТВ ≤ 1,5 раза выше ВГН, если только субъект не получает антикоагулянтную терапию, при условии, что ПВ или АЧТВ находится в терапевтическом диапазоне предполагаемого применения антикоагулянтов
7. Возраст ≥ 18 лет на момент согласия.
8. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы от 0 до 1 при скрининге.
9. Способен понимать и соблюдать требования протокола.
10. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность перед введением дозы в Н1Г1 и быть готовыми использовать адекватный метод контрацепции с момента согласия и по крайней мере до 150 дней после последней дозы исследуемого препарата.
11. Способны и готовы предоставить письменное информированное согласие и следовать инструкциям исследования. Субъекты, которые не могут предоставить письменное информированное согласие от своего имени, не будут допущены к участию в исследовании.

Критерий исключения:

Субъекты, имеющие любой из следующих признаков, не будут допущены к участию в исследовании:

1. Увеальная, акральная или слизистая меланома.
2. Получал лучевую терапию (или другую несистемную терапию) в течение 2 недель до первой дозы исследуемого лечения на W1D1. Пациенты должны были выздороветь (т.е. степень ≤1 или на исходном уровне) от токсичности, связанной с радиацией.
3. Лечение дополнительными лекарствами (например, растительными добавками или традиционными китайскими лекарствами) для лечения исследуемого заболевания в течение 2 недель до начала исследуемого лечения. См. Раздел 4.4. для запрещенных методов лечения.

4. Получал системные фармакологические дозы кортикостероидов ≥10 мг/день преднизолона в течение 30 дней до первой дозы исследуемого лечения на Н1Г1.

   1. Субъектам, которые в настоящее время получают стероиды в эквивалентной преднизолону дозе ≤ 10 мг/день, не нужно прекращать прием стероидов до включения в исследование.
   2. Разрешены заместительные дозы, местные, офтальмологические и ингаляционные стероиды.
   3. У пациентов с надпочечниковой недостаточностью потребуются стрессовые дозы кортикостероидов.
5. Иммунозависимые НЯ в анамнезе, требующие постоянного прекращения приема блокирующих PD-1 антител.

6. Неполное выздоровление от НЯ (до степени 1 или ниже [согласно CTCAE v5.0], за исключением стойких нежелательных явлений или последствий, например, витилиго, алопеции, гипотиреоза, сахарного диабета и надпочечниковой и/или гипофизарной недостаточности) из-за предшествующее лечение.

   ПРИМЕЧАНИЕ. Субъекты, ранее получавшие лечение блокирующим CTLA-4 антителом, субъекты, получающие кортикостероиды в суточных дозах > 5 мг и ≤ 10 мг эквивалента преднизолона в течение 2 недель, а также субъекты с клиническими симптомами и/или лабораторными данными, указывающими на риск надпочечниковой недостаточности, должны пройти диагностические тесты на надпочечниковую недостаточность в местной лаборатории.

7. Активный пневмонит или неинфекционный пневмонит в анамнезе, требующий применения стероидов.
8. Тяжелое неконтролируемое сердечное заболевание в течение 6 месяцев после скрининга, включая, помимо прочего, плохо контролируемую артериальную гипертензию, нестабильную стенокардию, инфаркт миокарда, застойную сердечную недостаточность (класс II по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации или выше), перикардит в течение предыдущих 6 месяцев, нарушение мозгового кровообращения или имплантация или постоянное использование кардиостимулятора или дефибриллятора.
9. Иммунодефицит в анамнезе.
10. Известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения в течение последних 3 лет. Исключение составляют виды рака, которые подверглись потенциально излечивающей терапии, например, базально-клеточный рак кожи, плоскоклеточный рак кожи, локализованный рак предстательной железы с уровнем простат-специфического антигена ниже 4,0 нг/мл, рак шейки матки in situ при биопсии или плоскоклеточный рак. внутриэпителиальное поражение в мазке Папаниколау и рак щитовидной железы (кроме анапластического), рак молочной железы in situ и адъювантная гормональная терапия рака молочной железы > 3 лет после радикальной хирургической резекции.
11. Активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет; заместительная терапия не считается формой системного лечения.
12. Нелеченые, симптоматические или увеличивающиеся метастазы в центральной нервной системе или карциноматозный менингит (включая лептоменингеальные метастазы солидных опухолей).
13. Предшествующая трансплантация аллогенных тканей/солидных органов.
14. Активная инфекция, требующая системной терапии.
15. Известная или предполагаемая активная инфекция коронавирусом 2 тяжелого острого респираторного синдрома.
16. Известная или предполагаемая активная инфекция вирусом иммунодефицита человека, вирусом гепатита В или вирусом гепатита С (тестирование не требуется, если нет подозрения).
17. Получили живой вирус/аттенуированную вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата на W1D1.
18. Получали продукты крови (включая тромбоциты или эритроциты) или колониестимулирующие факторы (включая гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, гранулоцитарный/макрофагальный колониестимулирующий фактор или рекомбинантный эритропоэтин) в течение 30 дней до начала скрининга.
19. Наличие в анамнезе аллергии или повышенной чувствительности к ниволумабу и/или любому из его вспомогательных веществ.
20. Любое сопутствующее неконтролируемое заболевание, включая психическое заболевание или злоупотребление психоактивными веществами, которое, по мнению исследователя, сделает субъекта неспособным сотрудничать или участвовать в исследовании.
21. Участие в другом клиническом исследовании исследуемой противоопухолевой терапии или устройства в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата на W1D1. Разрешается участие в последующем этапе (не получая исследуемого лечения) предыдущего исследования.
22. Требует запрещенного лечения (т. е. противоопухолевой фармакотерапии, не указанной в протоколе, хирургического вмешательства или лучевой терапии) для лечения злокачественной опухоли.
23. Ожидаемая продолжительность жизни менее 3 месяцев и/или быстро прогрессирующее заболевание (например, кровотечение из опухоли, неконтролируемая боль в опухоли) по мнению лечащего исследователя.
24. Получил предыдущую обработку CMP-001.
25. Беременные или кормящие грудью или ожидающие зачатия или донорства яйцеклеток в течение прогнозируемой продолжительности исследования, с момента согласия и по крайней мере до 150 дней после последней дозы исследуемого препарата для женщин.