CMP-001 与 Nivolumab 联合治疗晚期黑色素瘤患者

纳入标准：

参加研究的受试者必须符合以下所有纳入标准才有资格。

1. 经组织病理学证实的恶性黑色素瘤诊断为转移性或筛选时不可切除。
2. 已知的 BRAF 突变状态；如果 BRAF V600 突变呈阳性，则必须事先接受过当地卫生当局批准的 BRAF 抑制剂治疗，有或没有丝裂原活化蛋白激酶抑制剂。 拒绝 BRAF 抑制剂的 BRAF V600 突变患者将不符合条件。

3. 对 PD-1 阻断剂作为单一疗法或与其他疗法联合疗法无效，如以下标准所定义：

   1. 接受食品和药物管理局批准的 PD-1 阻断抗体治疗 12 周或更长时间。
   2. 在最后一次 PD-1 阻断抗体给药后 12 周内出现 PD（根据 RECIST v1.1），无论是作为单一疗法还是与其他药物联合使用。

   确认 PD 的证据必须在 PD 初始日期后至少 4 周由研究者评估确定。 如果在研究治疗开始前 30 天内完成第二次评估，则可以作为本研究的基线。 注：在辅助 PD-1 阻断抗体上或之后组织学证实复发的受试者中，不需要确认成像。

4. RECIST v1.1 和以下所有定义的可测量疾病：

   1. 至少有 1 个可触及的病灶适合重复 IT 注射。
   2. 一个或多个直径至少 1 cm 的可测量病灶不用于 CMP 001 注射，并且可以按照 RECIST v1.1 作为目标病灶进行跟踪。
   3. 记录任何先前被辐射以用作目标病变的病变的疾病进展。
5. 能够从核心或切除活检中提供组织（细针抽吸是不够的）。 首选新鲜组织活检（研究治疗开始前 90 天内），但如果未接受干预治疗，则可以接受存档样本。 注：组织取样详见实验室手册。

6. 根据在第 1 周第 1 天（W1D1）首次研究治疗给药前 3 周内的最新实验室值，器官功能正常：

   1. 骨髓功能：

      • 中性粒细胞计数≥1500/mm3
      • 血小板计数≥100,000/mm3
      • 血红蛋白浓度 ≥ 9 g/dL
      • 白细胞≥2000/mm3

   2. 肝功能：

      • 总胆红素≤正常上限 (ULN) 的 1.5 倍，以下情况除外：吉尔伯特病患者血清总胆红素≤ 3 倍 ULN
      • 天冬氨酸转氨酶和丙氨酸转氨酶≤ ULN 的 3 倍
   3. 乳酸脱氢酶 ≤ ULN 的 2 倍
   4. 肾功能：估计的（Cockcroft-Gault）或测量的肌酐清除率 ≥ 30 mL/min。

   5. 凝血：

      • 国际标准化比率或凝血酶原时间 (PT) ≤ ULN 的 1.5 倍，除非受试者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或部分凝血活酶时间 (PTT) 在抗凝剂预期用途的治疗范围内
      • 活化部分凝血活酶时间或 PTT ≤ ULN 的 1.5 倍，除非受试者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 PTT 在抗凝剂预期使用的治疗范围内
7. 同意时年龄 ≥ 18 岁。
8. Eastern Cooperative Oncology Group 筛选时的表现状态为 0 至 1。
9. 能够理解并遵守协议要求。
10. 有生育能力的女性在第 1 天第 1 周给药前血清妊娠试验必须呈阴性，并且从同意时起至最后一次研究治疗给药后至少 150 天愿意使用适当的避孕方法。
11. 能够并愿意提供书面知情同意书并遵守研究说明。 无法代表自己提供书面知情同意书的受试者将没有资格参加研究。

排除标准：

出现以下任何一项的受试者将没有资格进入研究：

1. 葡萄膜、肢端或粘膜黑色素瘤。
2. 在 W1D1 的研究治疗首次给药前 2 周内接受过放射治疗（或其他非全身治疗）。 患者应该已经从辐射相关毒性中恢复（即，≤1 级或处于基线状态）。
3. 在研究治疗开始前 2 周内使用补充药物（例如，草药补充剂或中药）治疗所研究的疾病。 请参阅第 4.4 节。 用于禁止的疗法。

4. 在 W1D1 的研究治疗首次给药前 30 天内接受全身药理剂量的皮质类固醇≥10 mg/天泼尼松。

   1. 目前正在接受泼尼松等效剂量≤ 10 mg/天的类固醇的受试者在入组前不需要停用类固醇。
   2. 允许使用替代剂量、局部、眼科和吸入类固醇。
   3. 肾上腺功能不全的受试者需要应激剂量皮质类固醇
5. 需要永久停用 PD-1 阻断抗体的免疫相关 AE 病史。

6. 由于以下原因未从 AE 中完全恢复（达到 1 级或以下 [根据 CTCAE v5.0]，持续不良事件或后遗症除外，例如白斑、脱发、甲状腺功能减退、糖尿病和肾上腺和/或垂体功能不全）之前的治疗。

   注意：先前接受过 CTLA-4 阻断抗体治疗的受试者、接受皮质类固醇且每日剂量 > 5 mg 且≤ 10 mg 强的松当量持续 2 周的受试者，以及具有临床症状和/或实验室检查结果表明存在肾上腺功能不全风险的受试者应该通过当地实验室接受肾上腺功能不全的诊断测试。

7. 活动性肺炎或需要类固醇的非感染性肺炎病史。
8. 筛查后 6 个月内患有严重的不受控制的心脏病，包括但不限于控制不佳的高血压、不稳定型心绞痛、心肌梗塞、充血性心力衰竭（纽约心脏协会 II 级或更高级别）、前 6 个月内的心包炎、脑血管意外，或植入或持续使用起搏器或除颤器。
9. 已知的免疫缺陷病史。
10. 在过去 3 年内已知的其他正在进展或需要积极治疗的恶性肿瘤。 例外情况包括已经过潜在治愈性治疗的癌症，例如皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、前列腺特异性抗原水平低于 4.0 ng/mL 的局限性前列腺癌、活检显示的原位宫颈癌或鳞状细胞癌巴氏涂片上的上皮内病变、甲状腺癌（间变性除外）、原位乳腺癌和乳腺癌的辅助激素治疗 > 3 年的治愈性手术切除。
11. 过去2年内需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病；替代疗法不被视为全身治疗的一种形式。
12. 未经治疗的、有症状的或扩大的中枢神经系统转移或癌性脑膜炎（包括实体瘤的软脑膜转移）。
13. 先前的同种异体组织/实体器官移植。
14. 需要全身治疗的活动性感染。
15. 已知或疑似活动性感染严重急性呼吸系统综合症冠状病毒 2 病毒。
16. 已知或疑似感染人类免疫缺陷病毒、乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒（除非怀疑，否则不需要检测）。
17. 在 W1D1 的第一剂研究治疗前 30 天内接受过活病毒/减毒疫苗接种。
18. 筛选开始前30天内接受过血液制品（包括血小板或红细胞）或集落刺激因子（包括粒细胞集落刺激因子、粒/巨噬细胞集落刺激因子或重组促红细胞生成素）。
19. 对 nivolumab 和/或其任何赋形剂过敏或超敏反应的历史。
20. 任何并发的不受控制的疾病，包括精神疾病或药物滥用，研究者认为这会使受试者无法合作或参与研究。
21. 在 W1D1 的研究治疗首次给药前 30 天内参加过另一项研究性抗癌疗法或设备的临床研究。 允许参加先前研究的后续阶段（未接受研究治疗）。
22. 需要禁止治疗（即非协议指定的抗癌药物疗法、手术或放射疗法）来治疗恶性肿瘤。
23. 根据治疗研究者的意见，预期寿命少于 3 个月和/或疾病进展迅速（例如，肿瘤出血、不受控制的肿瘤疼痛）。
24. 之前接受过 CMP-001 治疗。
25. 在研究的预计持续时间内怀孕或哺乳或预期怀孕或捐献卵子，从同意之时起至女性接受最后一剂研究治疗后至少 150 天。