CMP-001 v kombinaci s nivolumabem u pacientů s pokročilým melanomem

Kritéria pro zařazení:

Subjekty zapsané do studie musí splňovat všechna následující kritéria pro zařazení, aby byly způsobilé.

1. Histopatologicky potvrzená diagnóza maligního melanomu, který je metastatický nebo neresekovatelný při screeningu.
2. Známý stav mutace BRAF; pokud je mutace BRAF V600 pozitivní, musí mít předchozí léčbu inhibitorem BRAF schváleným místním zdravotnickým úřadem, s nebo bez mitogenem aktivovaného inhibitoru proteinkinázy. Pacienti s mutací BRAF V600, kteří odmítnou inhibitor BRAF, nebudou způsobilí.

3. Refrakterní na blokádu PD-1 buď jako monoterapie nebo v kombinaci s jinými terapiemi, jak je definováno podle následujících kritérií:

   1. Přijatá léčba protilátkou blokující PD-1 schválenou Food and Drug Administration po dobu 12 týdnů nebo déle.
   2. Mějte PD (podle RECIST v1.1) do 12 týdnů od poslední dávky protilátky blokující PD-1, buď jako monoterapii, nebo v kombinaci s jinými látkami.

   Důkaz o potvrzené PD musí být stanoven hodnocením zkoušejícího nejméně 4 týdny po počátečním datu PD. Druhé hodnocení může sloužit jako výchozí pro tuto studii, pokud je dokončeno do 30 dnů před zahájením studijní léčby. POZNÁMKA: U subjektů s histologicky potvrzenou recidivou na nebo po adjuvantní protilátce blokující PD-1 není potvrzující zobrazení vyžadováno.

4. Měřitelné onemocnění, jak je definováno v RECIST v1.1 a všechny následující:

   1. Alespoň 1 přístupná léze vhodná k opakované IT injekci.
   2. Jedna nebo více měřitelných lézí o průměru alespoň 1 cm, které nejsou určeny pro injekci CMP 001 a lze je sledovat jako cílové léze podle RECIST v1.1.
   3. Dokumentovaná progrese onemocnění u jakékoli léze, která byla dříve ozařována, aby sloužila jako cílová léze.
5. Schopnost poskytnout tkáň z biopsie jádra nebo excizní biopsie (aspirát tenkou jehlou není dostatečný). Upřednostňuje se biopsie čerstvé tkáně (do 90 dnů před zahájením studijní léčby), ale archivní vzorek je přijatelný, pokud nebyla podána žádná intervenující terapie. Poznámka: Podrobnosti o odběru vzorků tkáně naleznete v laboratorní příručce.

6. Adekvátní funkce orgánů na základě posledních laboratorních hodnot během 3 týdnů před první dávkou studijní léčby v 1. týdnu 1. dne (W1D1):

   1. Funkce kostní dřeně:

      • počet neutrofilů ≥ 1500/mm3
      • počet krevních destiček ≥ 100 000/mm3
      • koncentrace hemoglobinu ≥ 9 g/dl
      • bílých krvinek ≥ 2000/mm3

   2. Funkce jater:

      • celkový bilirubin ≤ 1,5násobek horní hranice normálu (ULN) s následující výjimkou: pacienti s Gilbertovou chorobou celkový sérový bilirubin ≤ 3násobek ULN
      • aspartátaminotransferáza a alaninaminotransferáza ≤ 3násobek ULN
   3. Laktátdehydrogenáza ≤ 2násobek ULN
   4. Renální funkce: odhadovaná (Cockcroft-Gault) nebo naměřená clearance kreatininu ≥ 30 ml/min.

   5. Koagulace:

      • Mezinárodní normalizovaný poměr nebo protrombinový čas (PT) ≤ 1,5krát ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo parciální tromboplastinový čas (PTT) v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
      • Aktivovaný parciální tromboplastinový čas nebo PTT ≤ 1,5krát ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
7. Věk ≥ 18 let v době udělení souhlasu.
8. Stav výkonnosti východní kooperativní onkologické skupiny 0 až 1 při screeningu.
9. Schopný porozumět požadavkům protokolu a dodržovat je.
10. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru před podáním dávky ve W1D1 a musí být ochotny používat adekvátní metodu antikoncepce od doby souhlasu až do alespoň 150 dnů po poslední dávce studijní léčby.
11. Schopný a ochotný poskytnout písemný informovaný souhlas a řídit se pokyny studie. Subjekty, které nejsou schopny poskytnout písemný informovaný souhlas svým vlastním jménem, ​​nebudou způsobilé pro studii.

Kritéria vyloučení:

Subjekty, které vykazují některou z následujících podmínek, nebudou způsobilé pro vstup do studie:

1. Uveální, akrální nebo slizniční melanom.
2. Podstoupili radiační terapii (nebo jinou nesystémovou terapii) během 2 týdnů před první dávkou studijní léčby na W1D1. Pacienti by se měli zotavit (tj. stupeň ≤1 nebo na začátku) z toxicit souvisejících s radiací.
3. Léčba doplňkovými léky (např. bylinnými doplňky nebo tradiční čínskou medicínou) k léčbě studovaného onemocnění do 2 týdnů před zahájením studijní léčby. Viz část 4.4. na zakázané terapie.

4. Přijaté systémové farmakologické dávky kortikosteroidů ≥10 mg/den prednisonu během 30 dnů před první dávkou studijní léčby na W1D1.

   1. Subjekty, které v současné době dostávají steroidy v dávce ekvivalentní prednisonu ≤ 10 mg/den, nemusí před zařazením steroidy vysazovat.
   2. Jsou povoleny náhradní dávky, topické, oftalmologické a inhalační steroidy.
   3. U pacientů s adrenální insuficiencí bude vyžadována zátěžová dávka kortikosteroidů
5. Anamnéza imunitně podmíněných AE, která vyžadovala trvalé vysazení protilátky blokující PD-1.

6. Neúplné zotavení z AE (do stupně 1 nebo méně [podle CTCAE v5.0], s výjimkou přetrvávajících nežádoucích účinků nebo následků, např. vitiligo, alopecie, hypotyreóza, diabetes mellitus a nedostatečnost nadledvin a/nebo hypofýzy) kvůli předchozí léčba.

   POZNÁMKA: Subjekty dříve léčené protilátkou blokující CTLA-4, subjekty užívající kortikosteroidy v denních dávkách > 5 mg a ≤ 10 mg ekvivalentu prednisonu po dobu 2 týdnů a subjekty s klinickými příznaky a/nebo laboratorními nálezy naznačujícími riziko nedostatečnosti nadledvinek by měly podstoupit diagnostické testy na adrenální insuficienci prostřednictvím místní laboratoře.

7. Aktivní pneumonitida nebo neinfekční pneumonitida v anamnéze, která vyžadovala steroidy.
8. Závažné nekontrolované srdeční onemocnění během 6 měsíců od screeningu, včetně, ale bez omezení na ně, špatně kontrolované hypertenze, nestabilní anginy pectoris, infarktu myokardu, městnavého srdečního selhání (třída II podle New York Heart Association nebo vyšší), perikarditidy během předchozích 6 měsíců, cerebrovaskulární příhody nebo implantovaný nebo nepřetržité používání kardiostimulátoru nebo defibrilátoru.
9. Známá anamnéza imunodeficience.
10. Známá další malignita, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu během posledních 3 let. Výjimky zahrnují rakoviny, které prošly potenciálně kurativní terapií, např. bazocelulární karcinom kůže, spinocelulární karcinom kůže, lokalizovaný karcinom prostaty s hladinou prostatického specifického antigenu nižší než 4,0 ng/ml, in situ karcinom děložního čípku při biopsii nebo skvamózní intraepiteliální léze na Papanicolaouově nátěru a karcinom štítné žlázy (kromě anaplastického), in situ karcinom prsu a adjuvantní hormonální léčba karcinomu prsu > 3 roky od chirurgické resekce s kurativním záměrem.
11. Aktivní autoimunitní onemocnění, které vyžadovalo systémovou léčbu v posledních 2 letech; substituční léčba není považována za formu systémové léčby.
12. Neléčené, symptomatické nebo zvětšující se metastázy centrálního nervového systému nebo karcinomatózní meningitida (včetně leptomeningeálních metastáz ze solidních nádorů).
13. Před alogenní transplantací tkáně/pevného orgánu.
14. Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu.
15. Známá nebo suspektní aktivní infekce virem těžkého akutního respiračního syndromu coronavirus 2.
16. Známá nebo suspektní aktivní infekce virem lidské imunodeficience, virem hepatitidy B nebo virem hepatitidy C (testování není vyžadováno, pokud není podezření).
17. Obdrželi živý virus/oslabenou vakcinaci během 30 dnů před první dávkou studijní léčby na W1D1.
18. Přijaté krevní produkty (včetně krevních destiček nebo červených krvinek) nebo faktory stimulující kolonie (včetně faktoru stimulujícího kolonie granulocytů, faktoru stimulujícího kolonie granulocytů/makrofágů nebo rekombinantního erytropoetinu) během 30 dnů před začátkem screeningu.
19. Anamnéza alergie nebo přecitlivělosti na nivolumab a/nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.
20. Jakékoli souběžné nekontrolované onemocnění, včetně duševního onemocnění nebo zneužívání návykových látek, které by podle názoru zkoušejícího znemožnilo subjektu spolupracovat nebo se zúčastnit studie.
21. Účast v jiné klinické studii zkoumané protinádorové terapie nebo zařízení během 30 dnů před první dávkou studijní léčby na W1D1. Účast ve fázi následného sledování (nepřijímání studijní léčby) předchozí studie je povolena.
22. Vyžaduje zakázanou léčbu (tj. protirakovinnou farmakoterapii, která není specifikována protokolem, chirurgický zákrok nebo radioterapii) pro léčbu maligního nádoru.
23. Má očekávanou délku života méně než 3 měsíce a/nebo má rychle progredující onemocnění (např. krvácení z nádoru, nekontrolovaná nádorová bolest) podle názoru ošetřujícího zkoušejícího.
24. Absolvoval předchozí léčbu CMP-001.
25. Těhotné nebo kojící ženy nebo očekávané početí nebo darování vajíček během plánované doby trvání studie, od doby souhlasu do alespoň 150 dnů po poslední dávce studijní léčby pro ženy.