CMP-001 in Kombination mit Nivolumab bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom

Einschlusskriterien:

Probanden, die an der Studie teilnehmen, müssen alle der folgenden Einschlusskriterien erfüllen, um teilnahmeberechtigt zu sein.

1. Histopathologisch bestätigte Diagnose eines malignen Melanoms, das beim Screening metastasiert oder nicht resezierbar ist.
2. Bekannter BRAF-Mutationsstatus; bei positiver BRAF-V600-Mutation muss eine vorherige Behandlung mit einem von der örtlichen Gesundheitsbehörde zugelassenen BRAF-Inhibitor mit oder ohne mitogenaktiviertem Proteinkinase-Inhibitor stattgefunden haben. Patienten mit BRAF-V600-Mutationen, die einen BRAF-Inhibitor ablehnen, kommen nicht in Frage.

3. Refraktär gegenüber einer PD-1-Blockade entweder als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Therapien, wie durch die folgenden Kriterien definiert:

   1. Erhaltene Behandlung mit einem von der Food and Drug Administration zugelassenen PD-1-blockierenden Antikörper für 12 Wochen oder länger.
   2. PD (gemäß RECIST v1.1) innerhalb von 12 Wochen nach der letzten Dosis eines PD-1-blockierenden Antikörpers haben, entweder als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Mitteln.

   Der Nachweis einer bestätigten PD muss mindestens 4 Wochen nach dem ersten Datum der PD durch eine Prüfarztbeurteilung erbracht werden. Die zweite Bewertung kann als Baseline für diese Studie dienen, wenn sie innerhalb von 30 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung abgeschlossen wird. HINWEIS: Bei Patienten mit histologisch bestätigtem Rezidiv unter oder nach adjuvanter Gabe von PD-1-blockierenden Antikörpern ist eine bestätigende Bildgebung nicht erforderlich.

4. Messbare Krankheit, wie in RECIST v1.1 definiert und alle folgenden:

   1. Mindestens 1 zugängliche Läsion, die einer wiederholten IT-Injektion zugänglich ist.
   2. Eine oder mehrere messbare Läsionen mit einem Durchmesser von mindestens 1 cm, die nicht für die Injektion von CMP 001 bestimmt sind und als Zielläsionen gemäß RECIST v1.1 verfolgt werden können.
   3. Dokumentierte Krankheitsprogression in jeder Läsion, die zuvor bestrahlt wurde, um als Zielläsion zu dienen.
5. Kann Gewebe aus einer Kern- oder Exzisionsbiopsie liefern (Feinnadelaspirat ist nicht ausreichend). Eine frische Gewebebiopsie (innerhalb von 90 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung) wird bevorzugt, aber eine Archivprobe ist akzeptabel, wenn keine dazwischenliegende Therapie erhalten wurde. Hinweis: Einzelheiten zur Gewebeprobe entnehmen Sie bitte dem Laborhandbuch.

6. Angemessene Organfunktion basierend auf den letzten Laborwerten innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung an Woche 1, Tag 1 (W1D1):

   1. Funktion des Knochenmarks:

      • Neutrophilenzahl ≥ 1500/mm3
      • Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm3
      • Hämoglobinkonzentration ≥ 9 g/dL
      • weiße Blutkörperchen ≥ 2000/mm3

   2. Leberfunktion:

      • Gesamtbilirubin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN) mit der folgenden Ausnahme: Patienten mit Gilbert-Krankheit Gesamt-Serumbilirubin ≤ 3-fache ULN
      • Aspartataminotransferase und Alaninaminotransferase ≤ 3 mal ULN
   3. Laktatdehydrogenase ≤ 2-fache ULN
   4. Nierenfunktion: geschätzt (Cockcroft-Gault) oder gemessene Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min.

   5. Gerinnung:

      • International normalisiertes Verhältnis oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 mal ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange die PT oder die partielle Thromboplastinzeit (PTT) innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt
      • Aktivierte partielle Thromboplastinzeit oder PTT ≤ 1,5 mal ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt
7. Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Einwilligung.
8. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group von 0 bis 1 beim Screening.
9. In der Lage, Protokollanforderungen zu verstehen und einzuhalten.
10. Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor der Gabe von W1D1 einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben und bereit sein, ab dem Zeitpunkt der Einwilligung bis mindestens 150 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden.
11. In der Lage und bereit, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben und die Studienanweisungen zu befolgen. Probanden, die nicht in der Lage sind, in eigenem Namen eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben, sind für die Studie nicht geeignet.

Ausschlusskriterien:

Probanden mit einem der folgenden Merkmale qualifizieren sich nicht für die Teilnahme an der Studie:

1. Uveales, akrales oder mukosales Melanom.
2. Erhaltene Strahlentherapie (oder andere nicht-systemische Therapie) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung auf W1D1. Die Patienten sollten sich von strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben (dh Grad ≤ 1 oder zu Studienbeginn).
3. Behandlung mit ergänzenden Medikamenten (z. B. pflanzliche Präparate oder traditionelle chinesische Arzneimittel) zur Behandlung der zu untersuchenden Krankheit innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung. Siehe Abschnitt 4.4. für verbotene Therapien.

4. Erhaltene systemische pharmakologische Dosen von Kortikosteroiden ≥ 10 mg/Tag Prednison innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung auf W1D1.

   1. Patienten, die derzeit Steroide in einer Prednison-äquivalenten Dosis von ≤ 10 mg/Tag erhalten, müssen die Steroide vor der Aufnahme nicht absetzen.
   2. Ersatzdosen, topische, ophthalmologische und inhalative Steroide sind erlaubt.
   3. Kortikosteroide in Stressdosis sind bei Patienten mit Nebenniereninsuffizienz erforderlich
5. Vorgeschichte von immunvermittelten AE, die ein dauerhaftes Absetzen des PD-1-blockierenden Antikörpers erforderten.

6. Nicht vollständig von UE erholt (bis Grad 1 oder weniger [gemäß CTCAE v5.0], mit Ausnahme von anhaltenden unerwünschten Ereignissen oder Folgeerscheinungen, z. B. Vitiligo, Alopezie, Hypothyreose, Diabetes mellitus und Nebennieren- und/oder Hypophyseninsuffizienz) aufgrund von Vorbehandlung.

   HINWEIS: Patienten, die zuvor mit einem CTLA-4-blockierenden Antikörper behandelt wurden, Patienten, die Kortikosteroide mit Tagesdosen von > 5 mg und ≤ 10 mg Prednison-Äquivalent für 2 Wochen erhalten, und Patienten mit klinischen Symptomen und/oder Laborbefunden, die auf ein Risiko für eine Nebenniereninsuffizienz hindeuten, sollten dies tun sich diagnostischen Tests auf Nebenniereninsuffizienz durch ein örtliches Labor unterziehen.

7. Aktive Pneumonitis oder Vorgeschichte einer nicht infektiösen Pneumonitis, die Steroide erforderte.
8. Schwere unkontrollierte Herzerkrankung innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening, einschließlich, aber nicht beschränkt auf schlecht eingestellten Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt, dekompensierte Herzinsuffizienz (New York Heart Association Klasse II oder höher), Perikarditis innerhalb der letzten 6 Monate, Schlaganfall oder implantierter oder kontinuierlicher Gebrauch eines Herzschrittmachers oder Defibrillators.
9. Bekannte Vorgeschichte von Immunschwäche.
10. Bekannte zusätzliche maligne Erkrankung, die fortschreitet oder innerhalb der letzten 3 Jahre eine aktive Behandlung erforderte. Ausnahmen sind Krebsarten, die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden, z. B. Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut, lokalisierter Prostatakrebs mit prostataspezifischem Antigenspiegel unter 4,0 ng/ml, In-situ-Zervixkarzinom bei Biopsie oder Plattenepithelkarzinom intraepitheliale Läsion im Papanicolaou-Abstrich und Schilddrüsenkrebs (außer anaplastischem), In-situ-Brustkrebs und adjuvante Hormontherapie bei Brustkrebs > 3 Jahre nach chirurgischer Resektion mit kurativer Absicht.
11. Aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte; Ersatztherapie wird nicht als Form der systemischen Behandlung betrachtet.
12. Unbehandelte, symptomatische oder sich vergrößernde Metastasen des Zentralnervensystems oder karzinomatöse Meningitis (einschließlich leptomeningealer Metastasen von soliden Tumoren).
13. Vorherige Transplantation von allogenem Gewebe/festem Organ.
14. Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
15. Bekannte oder vermutete aktive Infektion mit dem Coronavirus-2-Virus des schweren akuten respiratorischen Syndroms.
16. Bekannte oder vermutete aktive Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus, dem Hepatitis-B-Virus oder dem Hepatitis-C-Virus (Tests sind nicht erforderlich, sofern kein Verdacht besteht).
17. Erhalt eines lebenden Virus/einer abgeschwächten Impfung innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung auf W1D1.
18. Blutprodukte (einschließlich Blutplättchen oder rote Blutkörperchen) oder koloniestimulierende Faktoren (einschließlich Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor, Granulozyten-/Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor oder rekombinantes Erythropoetin) innerhalb von 30 Tagen vor Beginn des Screenings erhalten.
19. Vorgeschichte einer Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Nivolumab und/oder einen seiner Hilfsstoffe.
20. Jede gleichzeitige unkontrollierte Krankheit, einschließlich Geisteskrankheit oder Drogenmissbrauch, die nach Ansicht des Prüfarztes dazu führen würde, dass der Proband nicht an der Studie teilnehmen oder kooperieren kann.
21. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einer Prüftherapie oder einem Gerät zur Krebsbehandlung innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung auf W1D1. Die Teilnahme an der Nachsorgephase (keine Studienbehandlung erhalten) einer früheren Studie ist erlaubt.
22. Erfordert eine verbotene Behandlung (dh nicht protokollspezifische Antikrebs-Pharmakotherapie, Operation oder Strahlentherapie) zur Behandlung eines bösartigen Tumors.
23. Hat nach Meinung des behandelnden Prüfarztes eine Lebenserwartung von weniger als 3 Monaten und/oder eine schnell fortschreitende Erkrankung (z. B. Tumorblutung, unkontrollierte Tumorschmerzen).
24. Erhaltene vorherige CMP-001-Behandlung.
25. Schwanger oder stillend oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie, ab dem Zeitpunkt der Einwilligung bis mindestens 150 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung, schwanger zu werden oder Eizellen zu spenden.