CMP-001 nivolumabbal kombinálva előrehaladott melanomában szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

A vizsgálatba bevont alanyoknak meg kell felelniük az összes alábbi felvételi kritériumnak ahhoz, hogy jogosultak legyenek.

1. Szövettanilag megerősített rosszindulatú melanoma diagnózisa, amely áttétes vagy a szűréskor nem reszekálható.
2. Ismert BRAF mutációs állapot; ha a BRAF V600 mutáció pozitív, előzetesen kezelni kell a helyi egészségügyi hatóság által jóváhagyott BRAF gátlóval, mitogén aktivált protein kináz gátlóval vagy anélkül. Azok a BRAF V600 mutációval rendelkező betegek, akik megtagadják a BRAF-inhibitor alkalmazását, nem vehetők igénybe.

3. Refrakter a PD-1 blokádra akár monoterápiaként, akár más terápiákkal kombinálva, a következő kritériumok szerint:

   1. A Food and Drug Administration által jóváhagyott PD-1 blokkoló antitesttel 12 hétig vagy tovább kezelték.
   2. PD-ben szenved (a RECIST v1.1 szerint) a PD-1-blokkoló antitest utolsó adagját követő 12 héten belül, akár monoterápiaként, akár más szerekkel kombinálva.

   A megerősített PD bizonyítékát a PD kezdeti időpontja után legalább 4 héttel a vizsgáló értékelésével kell megállapítani. A második értékelés szolgálhat kiindulási alapként ehhez a vizsgálathoz, ha a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 30 napon belül befejeződik. MEGJEGYZÉS: azoknál az alanyoknál, akiknél szövettanilag igazolt recidíva adjuváns PD-1 blokkoló antitest alkalmazásakor vagy után, megerősítő képalkotás nem szükséges.

4. Mérhető betegség, a RECIST v1.1 és a következők mindegyike szerint:

   1. Legalább 1 hozzáférhető lézió, amely alkalmas ismételt IT-injekcióra.
   2. Egy vagy több mérhető, legalább 1 cm átmérőjű elváltozás, amely nem CMP 001 injekcióhoz készült, és céllézióként követhető a RECIST v1.1 szerint.
   3. Dokumentált betegség progressziója bármely olyan lézióban, amelyet korábban besugároztak, hogy céllézióként szolgáljanak.
5. Képes szövetet szolgáltatni mag- vagy excíziós biopsziából (a finom tűszívás nem elegendő). Friss szövetbiopszia (a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 90 napon belül) előnyben részesített, de elfogadható az archivált minta, ha nem kapott közbeeső terápiát. Megjegyzés: A szövetmintavétel részleteit lásd a laboratóriumi kézikönyvben.

6. Megfelelő szervműködés a legfrissebb laboratóriumi értékek alapján a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 3 héten belül, az 1. hét 1. napján (W1D1):

   1. A csontvelő funkciója:

      • neutrofilszám ≥ 1500/mm3
      • thrombocytaszám ≥ 100 000/mm3
      • hemoglobin koncentráció ≥ 9 g/dl
      • fehérvérsejtek ≥ 2000/mm3

   2. Máj funkció:

      • összbilirubin ≤ a normálérték felső határának (ULN) 1,5-szerese, a következő kivétellel: Gilbert-kóros betegek szérum összbilirubinszintje ≤ a normálérték felső határának 3-szorosa
      • aszpartát-aminotranszferáz és alanin-aminotranszferáz ≤ a felső határérték háromszorosa
   3. A laktát-dehidrogenáz ≤ a normálérték felső határának kétszerese
   4. Vesefunkció: becsült (Cockcroft-Gault) vagy mért kreatinin-clearance ≥ 30 ml/perc.

   5. Alvadás:

      • Nemzetközi normalizált arány vagy protrombin idő (PT) ≤ a normálérték felső határának 1,5-szerese, kivéve, ha az alany véralvadásgátló kezelést kap, mindaddig, amíg a PT vagy a részleges tromboplasztin idő (PTT) az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van
      • Aktivált parciális tromboplasztin idő vagy PTT ≤ a normálérték felső határának 1,5-szerese, kivéve, ha az alany véralvadásgátló kezelést kap, mindaddig, amíg a PT vagy PTT az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van
7. Életkor ≥ 18 év a beleegyezés időpontjában.
8. A keleti szövetkezeti onkológiai csoport teljesítményének státusza 0-tól 1-ig a szűréskor.
9. Képes a protokollkövetelmények megértésére és betartására.
10. A fogamzóképes nőknek negatív szérum terhességi teszttel kell rendelkezniük a W1D1 adagolás előtt, és hajlandónak kell lenniük megfelelő fogamzásgátlási módszer alkalmazására a beleegyezés időpontjától a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő legalább 150 napig.
11. Képes és hajlandó írásos beleegyezését adni, és követni a tanulmányi utasításokat. Azok az alanyok, akik nem tudnak saját nevükben írásos beleegyezést adni, nem vehetnek részt a vizsgálatban.

Kizárási kritériumok:

Azok az alanyok, akiknél az alábbiak bármelyikét mutatják be, nem vehetnek részt a vizsgálatban:

1. Uveális, akrális vagy nyálkahártya melanoma.
2. Sugárterápiában (vagy más nem szisztémás kezelésben) részesült a W1D1 vizsgálati kezelés első adagja előtt 2 héten belül. A betegeknek fel kell gyógyulniuk (azaz ≤1-es fokozatúnak vagy a kiinduláskor) a sugárzással összefüggő toxicitásból.
3. Kezelés kiegészítő gyógyszerekkel (pl. gyógynövény-kiegészítőkkel vagy hagyományos kínai gyógyszerekkel) a vizsgált betegség kezelésére a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 2 héten belül. Lásd a 4.4. szakaszt. tiltott terápiákra.

4. Szisztémás farmakológiai kortikoszteroid dózisok ≥10 mg/nap prednizon 30 napon belül a vizsgálati kezelés első adagja előtt a W1D1-en.

   1. Azoknak az alanyoknak, akik jelenleg ≤ 10 mg/nap prednizonnal egyenértékű dózisban kapnak szteroidokat, nem kell abbahagyniuk a szteroidok szedését a felvétel előtt.
   2. Pótdózisok, helyi, szemészeti és inhalációs szteroidok megengedettek.
   3. Mellékvese-elégtelenségben szenvedő betegeknél stresszdózisú kortikoszteroidokra lesz szükség
5. A PD-1-blokkoló antitest végleges leállítását igénylő immunrendszerrel összefüggő AE anamnézisében.

6. Nem teljesen felépült a nemkívánatos eseményekből (1-es vagy annál alacsonyabb fokozatig [a CTCAE v5.0 szerint], kivéve a tartós nemkívánatos eseményeket vagy következményeket, pl. vitiligo, alopecia, hypothyreosis, diabetes mellitus és mellékvese- és/vagy hipofízis-elégtelenség) előzetes kezelés.

   MEGJEGYZÉS: Korábban CTLA-4-blokkoló antitesttel kezelt alanyok, napi > 5 mg és ≤ 10 mg prednizon ekvivalens napi dózisú kortikoszteroidokat kapó alanyok, valamint olyan alanyok, akiknél a klinikai tünetek és/vagy laboratóriumi leletek mellékvese-elégtelenség kockázatára utalnak. helyi laboratóriumban mellékvese-elégtelenség diagnosztikai vizsgálatán kell átesni.

7. Aktív tüdőgyulladás vagy a kórtörténetben szereplő nem fertőző tüdőgyulladás, amely szteroidokat igényelt.
8. Súlyos, kontrollálatlan szívbetegség a szűrést követő 6 hónapon belül, beleértve, de nem kizárólagosan a rosszul kontrollált magas vérnyomást, instabil anginát, szívinfarktust, pangásos szívelégtelenséget (New York Heart Association II. osztály vagy magasabb), szívburokgyulladást az elmúlt 6 hónapon belül, cerebrovascularis balesetet, vagy pacemaker vagy defibrillátor beültetett vagy folyamatos használata.
9. Ismert immunhiányos kórtörténet.
10. Ismert további rosszindulatú daganat, amely előrehaladott vagy aktív kezelést igényelt az elmúlt 3 évben. Ez alól kivételt képeznek a potenciálisan gyógyító terápián átesett rákos megbetegedések, pl. bőr bazálissejtes karcinóma, bőrlaphámrák, lokalizált prosztatarák 4,0 ng/ml alatti prosztataspecifikus antigénszinttel, in situ méhnyakrák biopszián vagy laphám intraepiteliális lézió a Papanicolaou keneten, és pajzsmirigyrák (kivéve anaplasztikus), in situ emlőrák és adjuváns hormonterápia emlőrák esetén a gyógyító szándékú sebészeti reszekciót követő 3 éven túl.
11. aktív autoimmun betegség, amely szisztémás kezelést igényelt az elmúlt 2 évben; a helyettesítő terápia nem tekinthető a szisztémás kezelés formájának.
12. Kezeletlen, tüneti vagy megnagyobbodó központi idegrendszeri metasztázisok vagy karcinómás agyhártyagyulladás (beleértve a szolid daganatok leptomeningeális áttéteit is).
13. Korábbi allogén szövet/szilárd szerv transzplantáció.
14. Aktív fertőzés, amely szisztémás terápiát igényel.
15. Súlyos akut légzőszervi szindróma koronavírus 2 vírus ismert vagy feltételezett aktív fertőzése.
16. Humán immundeficiencia vírussal, hepatitis B vírussal vagy hepatitis C vírussal való ismert vagy feltételezett aktív fertőzés (gyanús esetben nincs szükség vizsgálatra).
17. Élő vírust/legyengített vakcinát kapott a W1D1 vizsgálati kezelés első adagja előtt 30 napon belül.
18. A szűrés megkezdése előtt 30 napon belül kapott vérkészítmények (beleértve a vérlemezkéket vagy a vörösvértesteket) vagy a telepstimuláló faktorokat (beleértve a granulocita telep-stimuláló faktort, a granulocita/makrofág kolónia stimuláló faktort vagy a rekombináns eritropoetint).
19. Az anamnézisben szereplő allergia vagy túlérzékenység a nivolumabbal és/vagy bármely segédanyagával szemben.
20. Bármilyen egyidejű kontrollálatlan betegség, ideértve a mentális betegséget vagy a kábítószerrel való visszaélést, amely a vizsgáló véleménye szerint képtelenné tenné az alanyt a vizsgálatban való együttműködésre vagy a részvételre.
21. Részvétel egy másik klinikai vizsgálatban egy vizsgált rákellenes terápiáról vagy eszközről a W1D1 vizsgálati kezelés első adagja előtt 30 napon belül. Egy korábbi vizsgálat nyomon követési szakaszában (vizsgálati kezelés nélkül) megengedett a részvétel.
22. Tiltott kezelést (azaz nem protokoll szerinti rákellenes gyógyszeres kezelést, műtétet vagy sugárkezelést) igényel rosszindulatú daganatok kezelésére.
23. Várható élettartama kevesebb, mint 3 hónap és/vagy gyorsan progrediáló betegsége van (pl. daganatos vérzés, kontrollálatlan daganatos fájdalom) a kezelő vizsgáló véleménye szerint.
24. Korábbi CMP-001 kezelésben részesült.
25. Terhes vagy szoptató, illetve teherbe esést vagy petesejt adományozást váró a vizsgálat tervezett időtartamán belül, a beleegyezés időpontjától a nők esetében a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő legalább 150 napig.