Combiner la thérapie épigénétique et immunitaire pour vaincre le cancer. (CAIRE)

Critère d'intégration:

1. Histologie : tumeurs solides confirmées histologiquement, y compris cancer du pancréas (cohorte A), cancer colorectal non déficient en MSI-H ou MMR (cohorte B), tumeur solide avec signature d'expression du gène IFNG positive et/ou structure lymphoïde tertiaire positive (cohorte C), tumeur molle -sarcomes tissulaires (cohorte D). D'autres types de tumeurs solides peuvent être inclus par le biais d'une future modification de la version actuelle du protocole d'étude.

   Remarque : pour la cohorte C, l'expression du gène IFNG et/ou la présence d'une structure lymphoïde tertiaire seront évaluées de manière centralisée. Cohorte D, le diagnostic doit être confirmé et revu par le RRePS Network.as recommandé par le NCI français (Inca).

2. Pour la cohorte C, disponibilité d'un échantillon de tissu tumoral FFPE archivé pour l'évaluation de l'expression du gène IFNG et/ou la détermination de la présence d'une structure lymphoïde tertiaire,
3. Maladie avancée définie comme métastatique ou maladie localement avancée non résécable,
4. Âge ≥ 18 ans,
5. ECOG, Etat des performances ≤ 1,
6. Maladie mesurable selon RECIST
7. Espérance de vie > 3 mois,
8. Le participant doit avoir une maladie avancée et ne doit pas être candidat à un autre schéma thérapeutique approuvé connu pour apporter un bénéfice clinique significatif basé sur le jugement de l'investigateur,
9. Fonctions hématologiques, rénales, métaboliques et hépatiques adéquates
10. Aucune maladie maligne antérieure ou concomitante diagnostiquée ou traitée au cours des 2 dernières années, à l'exception d'un carcinome in situ du col de l'utérus, d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau ou d'un carcinome transitionnel in situ des cellules de la vessie,
11. Au moins trois semaines depuis la dernière chimiothérapie, immunothérapie ou tout autre traitement pharmacologique et/ou radiothérapie,
12. Récupération à un grade ≤ 1 de tout événement indésirable (EI) dérivé d'un traitement antérieur, à l'exclusion de l'alopécie de tout grade et de la neuropathie périphérique non douloureuse de grade ≤ 2
13. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant l'inclusion.
14. Les femmes et les hommes doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception hautement efficace pendant toute la durée du traitement et pendant au moins neuf mois après l'arrêt du traitement pour les femmes et six mois après l'arrêt du traitement pour les hommes.
15. Consentements éclairés écrits volontaires signés et datés avant toute procédure d'étude spécifique,
16. Participants bénéficiant d'une sécurité sociale conforme à la législation française.

Critère d'exclusion:

1. Traitement antérieur par durvalumab ou tazemetostat,
2. A reçu un traitement antérieur avec un anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou CTLA-4,
3. NSCLC muté EGFR/ALK/ROS,
4. Preuve de métastases progressives ou symptomatiques du système nerveux central ou leptoméningées,
5. Participation à une étude impliquant une intervention médicale ou thérapeutique dans les 30 derniers jours,
6. Inscription précédente dans la présente étude,
7. Participant incapable de suivre et de se conformer aux procédures de l'étude pour des raisons géographiques, familiales, sociales ou psychologiques,
8. Hypersensibilité connue à tout médicament à l'étude impliqué ou à ses composants de formulation,
9. Maladie auto-immune active pouvant s'aggraver lors de la réception d'un agent immunostimulant
10. a un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 14 jours précédant la première dose du traitement d'essai,
11. Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique (y compris pneumonie), de pneumonie d'origine médicamenteuse, de pneumonie organisée ou de signes de pneumonie active lors du dépistage par scanner thoracique ou de maladie pulmonaire interstitielle avec signes et symptômes persistants à l'inclusion. Les antécédents de pneumopathie radique dans le champ de rayonnement (fibrose) sont autorisés,
12. A une tuberculose active connue, une hépatite B ou une hépatite C,
13. A des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine ou de syndrome d'immunodéficience acquise connu,
14. Protéinurie persistante > 3,5 g/24 heures mesurée par le rapport protéine-créatinine urinaire à partir d'un échantillon d'urine aléatoire (≥ Grade 3, NCI-CTCAE v5),
15. Intervention chirurgicale majeure ou lésion traumatique importante dans les 28 jours précédant l'inclusion,
16. Plaie non cicatrisante, ulcère non cicatrisant ou fracture osseuse non cicatrisante,
17. Les participants présentant des preuves ou des antécédents de toute diathèse hémorragique, quelle que soit sa gravité,
18. Toute hémorragie ou événement hémorragique ≥ CTCAE Grade 3 dans les 4 semaines précédant l'inclusion,
19. Événements thrombotiques ou emboliques artériels ou veineux tels qu'un accident vasculaire cérébral (y compris les accidents ischémiques transitoires), une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire dans les 6 mois précédant l'inclusion (sauf en cas de thrombose veineuse liée au cathéter correctement traitée survenant plus d'un mois avant l'inclusion),
20. Infection en cours > Grade 2 selon NCI CTCAE v5,
21. Hypertension artérielle non contrôlée (Pression artérielle systolique > 140 mmHg ou pression diastolique > 90 mmHg) malgré une prise en charge médicale optimale,
22. Insuffisance cardiaque congestive ≥ New York Heart Association classe 2,
23. Angor instable, angor d'apparition récente (débuté au cours des 3 derniers mois),
24. Infarctus du myocarde de moins de 6 mois avant l'inclusion,
25. Arythmies cardiaques non contrôlées,
26. Participants enceintes ou allaitantes,
27. Les personnes privées de liberté ou placées sous tutelle légale,
28. Transplantation d'organe antérieure, y compris la greffe de cellules souches allogéniques,
29. Abus connu d'alcool ou de drogues,
30. Les participants atteints de toute condition qui altère leur capacité à avaler et à retenir les comprimés,
31. Autres affections médicales aiguës ou chroniques graves, y compris les maladies intestinales inflammatoires immunitaires, la pneumonite immunitaire, la fibrose pulmonaire ou les affections psychiatriques, y compris les idées ou comportements suicidaires récents (au cours de la dernière année) ou actifs ; ou des anomalies de laboratoire qui peuvent augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du traitement à l'étude ou qui peuvent interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendraient le participant inapproprié pour participer à cette étude,
32. Participant sous traitement anticoagulant oral anti-Vitamine K,
33. Fistule intra-abdominale suspectée ou connue,
34. L'intervalle QTc de dépistage > 480 msec est exclu,
35. A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose du traitement d'essai.
36. Participants ayant des antécédents de tumeurs malignes myéloïdes, y compris les syndromes myélodysplasiques (SMD), la leucémie myéloïde aiguë (LAM) ou le néoplasme myéloprolifératif (MPN),
37. Participants ayant des antécédents de lymphome lymphoblastique à cellules T (T-LBL) / de leucémie lymphoblastique à cellules T (T-ALL).