Valacyclovir pour les troubles cognitifs légers (VALMCI)
Traitement antiviral dans les troubles cognitifs légers
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
De nombreux virus sont latents pendant des décennies avant d'être réactivés dans le cerveau par le stress, l'affaiblissement immunitaire ou d'autres facteurs. Après l'infection orale initiale, le virus de l'herpès simplex-1 (HSV1) devient latent dans le ganglion trijumeau et peut ensuite pénétrer dans le cerveau par transport axonal rétrograde, ciblant souvent les lobes temporaux.
Le HSV1 peut également pénétrer directement dans le cerveau via les neurones olfactifs. Le HSV1 (herpès oral) et le HSV2 (herpès génital) sont connus pour déclencher l'agrégation amyloïde et leur ADN se trouve couramment dans les plaques amyloïdes. Les médicaments anti-HSV réduisent l'accumulation d'Aβ et de p-tau dans le cerveau des souris infectées. La réactivation de HSV1 est associée à une hyperphosphorylation de tau chez la souris et peut jouer un rôle dans la propagation de tau à travers les neurones. Chez l'homme, la réactivation récurrente avec des particules HSV1 nouvellement produites, "goutte à goutte", peut produire des dommages neuronaux et éventuellement conduire à la neurodégénérescence et à la pathologie de la maladie d'Alzheimer (MA), en partie en raison des effets sur l'amyloïde et la tau. Les études cliniques montrent des troubles cognitifs chez les patients séropositifs au HSV dans différents groupes de patients et chez les adultes en bonne santé, et les traitements antiviraux montrent une efficacité robuste contre l'infection périphérique au HSV. L'équipe de l'étude mènera le tout premier essai clinique pour aborder directement l'hypothèse de longue date de l'étiologie virale de la MA qui postule que les virus, en particulier les très courants HSV1 et HSV2, peuvent être étiologiques ou contribuer à la pathologie de la MA. intervenir en amont (MCI).
Chez les patients atteints de troubles cognitifs légers (eMCI et lMCI) positifs pour les biomarqueurs de la maladie d'Alzheimer et positifs pour les anticorps sériques anti-HSV1 ou HSV2, le médicament antiviral générique valacyclovir sera comparé à des doses orales de 4 grammes par jour, à un placebo correspondant dans le traitement de 50 patients (25 valacyclovir, 25 placebo) dans un essai randomisé, en double aveugle, de preuve de concept de phase II de 52 semaines.
Les patients traités par le valacyclovir sont supposés présenter une diminution plus faible de la cognition et du fonctionnement par rapport au placebo et, en utilisant l'imagerie TEP au 18F-florbétapir, montrer une accumulation d'amyloïde moindre que le placebo au cours de l'essai de 52 semaines.
Nous explorerons le génotype de l'apolipoprotéine E e4 en tant que modérateur, et les changements dans l'état clinique global, les anticorps viraux et les tests protéomiques, la signature AD de l'amincissement cortical régional et cérébral de l'IRM, et le tau total plasmatique, les épitopes p-tau et la lumière neurofilamentaire (Nfl) marqueurs protéiques de la neurodégénérescence comme hypothèses exploratoires.
Le test des biomarqueurs d'apolipoprotéine sera effectué de préférence à la semaine 0 (peut être effectué lors de toute autre visite sur site si nécessaire), les examens IRM à la semaine 0 et à la semaine 52, les examens TEP à la sélection et à la semaine 52.
Cet essai innovant de preuve de concept de phase II a clairement un potentiel de récompense exceptionnellement élevé pour le traitement du MCI.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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New York
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New York, New York, États-Unis, 10032
- New York State Psychiatric Institute
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- Hommes et femmes âgés de 50 à 95 ans. Les femmes doivent être ménopausées, définies comme 12 mois consécutifs sans menstruation. (rapport patient)
- Diagnostic de MCI (comprend eMCI et lMCI selon les critères ADNI) (évaluation neuropsychologique)
- Folstein Mini Mental State (MMSE) supérieur ou égal à 23/30. (Évaluation neuropsychologique)
- Le patient conserve la capacité de consentir pour lui-même. (Évaluation du médecin)
- Lors du dépistage, les patients doivent être testés positifs pour les anticorps sériques anti-HSV1 ou HSV2. (Tests de laboratoire)
- Utilisation d'inhibiteurs de la cholinestérase et de mémantine. Les doses de ces médicaments devront être stables pendant au moins 1 mois avant l'entrée à l'étude. Toute modification de la médication sera documentée dans le dossier de recherche du participant. Les médicaments administrés pour d'autres raisons médicales, par exemple les médicaments antidiabétiques ou antihypertenseurs, ne seront pas modifiés aux fins de cet essai et le médecin traitant du patient pourra ajuster ces médicaments selon les indications médicales tout au long de l'essai. (rapport patient)
- Soit une scintigraphie amyloïde TEP positive lors du dépistage, soit un biomarqueur antérieur du LCR positif pour la MA. (Dossiers médicaux ou en effectuant une TEP dans le cadre du dépistage)
Critère d'exclusion:
- Diagnostic clinique actuel de schizophrénie, trouble schizo-affectif, autre psychose, trouble bipolaire ou dépression majeure actuelle selon les critères du DSM-5. Les antécédents de dépression majeure ne seront pas exclusifs. (Évaluation du médecin)
- Intention suicidaire active ou plan basé sur une évaluation clinique. (Évaluation du médecin)
- Trouble actuel ou récent (6 derniers mois) lié à la consommation d'alcool ou de substances (critères DSM-5). (Évaluation du médecin)
- Diagnostic actuel d'autres troubles neurologiques majeurs, y compris la maladie de Parkinson, la sclérose en plaques, l'infection du SNC, la maladie de Huntington et la sclérose latérale amyotrophique. (Évaluation du médecin)
- AVC clinique avec déficits cliniques résiduels. Les résultats IRM de maladie cérébrovasculaire (petits infarctus, lacunes, maladie périventriculaire) en l'absence d'AVC clinique avec déficits neurologiques résiduels ne conduiront pas à l'exclusion. (Évaluation du médecin)
- Maladie médicale aiguë, grave et instable. Pour le cancer, les patients atteints d'une maladie active ou de métastases au cours des 12 derniers mois seront exclus, mais les antécédents de cancer traité avec succès ne conduiront pas à l'exclusion. (Évaluation du médecin)
- Pression artérielle assise > 160/100 mm Hg. (Évaluation du médecin)
- Insuffisance rénale déterminée par un débit de filtration glomérulaire (DFG) estimé < 44 ml/min/1,73 m2. (Rapport de laboratoire)
- Niveaux sériques de vitamine B12 inférieurs à la normale. (Rapport de laboratoire)
- Patients avec des TFT anormaux. (Rapport de laboratoire)
- Utilisation de benzodiazépines à des doses équivalentes de lorazépam égales ou supérieures à 2 mg par jour. (rapport patient)
- Pour l'IRM, les implants métalliques et stimulateur cardiaque, et la claustrophobie telle que le patient refuse l'IRM. (rapport patient)
- Exposition aux radiations au cours des 12 mois précédents qui, avec le 18F-florbétapir, sera supérieure au seuil annuel d'exposition aux radiations de la FDA. (Rapport du patient et évaluation du médecin)
- Déficience visuelle ou auditive grave qui empêcherait le participant d'effectuer les tests psychométriques avec précision. Il s'agira d'une détermination clinique par le médecin de l'étude sans test formel ni audiométrie. (Le médecin Évaluation)
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Tripler
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Comparateur actif: Valacyclovir
Le valacyclovir oral sera distribué sous forme de caplets de 500 mg.
Les patients prendront 8 caplets par jour (dose totale : 4 grammes par jour) pendant 52 semaines.
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Comparateur actif
Autres noms:
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Comparateur placebo: Placebo
Le placebo oral (pilule de sucre) sera distribué en caplets de 500 mg.
Les patients prendront 8 caplets par jour pendant 52 semaines.
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Comparateur placebo
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Variation du rapport de captation standardisé (SUVR) de la TEP au (18F-Florbetapir) de la semaine 0 à la semaine 52.
Délai: Semaine 0 à Semaine 52
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L'imagerie TEP au 18F-Florbetapir est supposée montrer une accumulation d'amyloïde dans la somme de six régions d'intérêt (ROI) (référence à la matière grise cérébelleuse) connues pour présenter une captation accrue dans la MA : cortex orbitofrontal médian, cingulaire antérieur, pariétal, temporal, cingulaire postérieur, précunéus.
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Semaine 0 à Semaine 52
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Variation entre la semaine 0 et la semaine 52 du score Z de l'Alzheimer's Disease Cooperative Study-Preclinical Alzheimer Cognitive Composite (PACC)
Délai: Évalué par le changement des moindres carrés moyens de la semaine 0 à la semaine 52 (mesure dans le tableau des données de mesure des résultats), avec ajustement pour le score initial, l'âge, le sexe et le statut d'apolipoprotéine E e4.
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L'ADCS-PACC combine quatre tests cognitifs papier-crayon : la tâche d'apprentissage de listes du Free and Cued Selective Reminding Test (FCSRT), le test de rappel de paragraphe de l'échelle de mémoire de Wechsler, le Digit Symbol Substitution Test et le Mini-Mental State Examination (MMSE).
Les z-scores sont générés à partir de la combinaison de ces résultats de tests.
La plage des z-scores va de -5 à +5, les scores plus élevés indiquant moins de déficit et les scores plus bas indiquant un déficit plus important.
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Évalué par le changement des moindres carrés moyens de la semaine 0 à la semaine 52 (mesure dans le tableau des données de mesure des résultats), avec ajustement pour le score initial, l'âge, le sexe et le statut d'apolipoprotéine E e4.
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Variation de la semaine 0 à la semaine 52 selon l'échelle Alzheimer's Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living Scale-Prevention Instrument (ADCS-ADL-PI)
Délai: Évalué par le changement des moyennes des moindres carrés de la semaine 0 à la semaine 52 (mesuré dans le tableau des données des mesures de résultat), en tenant compte du score initial, de l'âge, du sexe et du statut de l'apolipoprotéine E ε4.
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L'ADCS-ADL-PI sera administré à l'informateur pour l'évaluation des troubles des activités instrumentales et connexes de la vie quotidienne chez les patients atteints de MCI.
Le score total des 15 premiers items de l'instrument qui indiquent des troubles de la fonction liés à la cognition constitue le résultat.
Les scores vont de 0 à 45, les scores plus bas indiquant un déficit fonctionnel plus important et les scores plus élevés indiquant un déficit fonctionnel moins important.
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Évalué par le changement des moyennes des moindres carrés de la semaine 0 à la semaine 52 (mesuré dans le tableau des données des mesures de résultat), en tenant compte du score initial, de l'âge, du sexe et du statut de l'apolipoprotéine E ε4.
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Variation de la semaine 0 à la semaine 52 de la somme des boîtes de l'échelle Clinical Dementia Rating (CDR)
Délai: Évalué par le changement des moindres carrés moyens de la semaine 0 à la semaine 52 (mesure dans le tableau des données des mesures de résultat), avec covariation pour le score de base, l'âge, le sexe et le statut de l'apolipoprotéine E e4.
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Le Clinical Dementia Rating est une évaluation qui évalue et classe la sévérité de la démence en notant les capacités cognitives et fonctionnelles d'un patient dans six domaines.
Chaque domaine est noté de 0 (aucune déficience) à 3 (déficience sévère).
Le score total varie de 0 à 18, 0 indiquant aucune déficience et 18 indiquant une déficience sévère.
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Évalué par le changement des moindres carrés moyens de la semaine 0 à la semaine 52 (mesure dans le tableau des données des mesures de résultat), avec covariation pour le score de base, l'âge, le sexe et le statut de l'apolipoprotéine E e4.
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Autres mesures de résultats
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Changement du volume hippocampique mesuré par imagerie par résonance magnétique (IRM) entre la semaine 0 et la semaine 52
Délai: Évalué à la semaine 0 et à la semaine 52.
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La moyenne des volumes hippocampiques gauche et droit en IRM, déterminée en utilisant le logiciel Freesurfer.
La plage est de 500 à 5 000 mm³, les scores plus élevés indiquant un volume hippocampique plus important
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Évalué à la semaine 0 et à la semaine 52.
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Variation de l'épaisseur corticale par imagerie par résonance magnétique (IRM) entre la semaine 0 et la semaine 52
Délai: Évalué à la semaine 0 et à la semaine 52.
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Évaluation de l'épaisseur du cortex cérébral du cerveau, qui est la couche externe de matière grise.
Cela est réalisé en utilisant le logiciel Freesurfer.
La valeur obtenue résulte de la moyenne de l'épaisseur corticale de plusieurs régions cérébrales.
La plage est de 0 mm à 5 mm, des valeurs plus élevées indiquant une plus grande épaisseur corticale.
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Évalué à la semaine 0 et à la semaine 52.
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Changement de la semaine 0 à la semaine 52 de la protéine tau phosphorylée 217 (p-tau217) dans le plasma
Délai: Évalué à la semaine 0 et à la semaine 52.
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p-tau217 est un biomarqueur sanguin de la maladie d'Alzheimer dosé par la société Quanterix dans cette étude.
Les valeurs sont exprimées en pg/ml, avec une plage de 0 à 1 pg/ml.
Des valeurs plus élevées suggèrent une probabilité accrue de maladie d'Alzheimer.
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Évalué à la semaine 0 et à la semaine 52.
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Davangere Devanand, MD, Columbia University
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- 8089
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
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Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
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produit fabriqué et exporté des États-Unis.
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