Valaciclovir para el deterioro cognitivo leve (VALMCI)
Tratamiento Antiviral en Deterioro Cognitivo Leve
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Muchos virus están latentes durante décadas antes de ser reactivados en el cerebro por estrés, compromiso inmunológico u otros factores. Después de la infección oral inicial, el virus herpes simplex-1 (HSV1) se vuelve latente en el ganglio del trigémino y luego puede ingresar al cerebro a través del transporte axonal retrógrado, a menudo dirigido a los lóbulos temporales.
HSV1 también puede ingresar al cerebro a través de las neuronas olfativas directamente. Se sabe que HSV1 (herpes oral) y HSV2 (herpes genital) desencadenan la agregación de amiloide y su ADN se encuentra comúnmente en las placas de amiloide. Los fármacos anti-HSV reducen la acumulación de Aβ y p-tau en cerebros de ratones infectados. La reactivación de HSV1 está asociada con la hiperfosforilación de tau en ratones y puede desempeñar un papel en la propagación de tau a través de las neuronas. En los seres humanos, la reactivación recurrente con partículas de HSV1 recién producidas, 'gota a gota', puede producir daño neuronal y eventualmente conducir a la neurodegeneración y la patología de la enfermedad de Alzheimer (EA), en parte debido a los efectos sobre el amiloide y la proteína tau. Los estudios clínicos muestran deterioro cognitivo en pacientes seropositivos al HSV en diferentes grupos de pacientes y en adultos sanos, y los tratamientos antivirales muestran una eficacia sólida contra la infección periférica por HSV. El equipo de estudio llevará a cabo el primer ensayo clínico para abordar directamente la hipótesis de la etiología viral de larga data de la EA que postula que los virus, en particular los muy comunes HSV1 y HSV2, pueden ser etiológicos o contribuir a la patología de la EA. intervenir en una etapa anterior (MCI).
En pacientes con biomarcadores positivos de AD con deterioro cognitivo leve (eMCI y lMCI) que dan positivo para anticuerpos séricos contra HSV1 o HSV2, el medicamento antiviral genérico valaciclovir se comparará en dosis orales de 4 gramos por día, con un placebo equivalente en el tratamiento de 50 pacientes (25 valaciclovir, 25 placebo) en un ensayo aleatorizado, doble ciego, de fase II de prueba de concepto de 52 semanas.
Se plantea la hipótesis de que los pacientes tratados con valaciclovir muestran una menor disminución de la cognición y el funcionamiento en comparación con el placebo y, mediante imágenes PET con 18F-Florbetapir, muestran una menor acumulación de amiloide que el placebo durante el ensayo de 52 semanas.
Exploraremos el genotipo e4 de la apolipoproteína E como moderador, y los cambios en el estado clínico global, los anticuerpos virales y los ensayos proteómicos, la firma de AD del adelgazamiento cortical cerebral regional y total de MRI, y los epítopos de tau, p-tau y neurofilamento ligero (Nfl) en plasma marcadores de proteínas para la neurodegeneración como hipótesis exploratorias.
Las pruebas de biomarcadores de apolipoproteína se completarán preferiblemente en la semana 0 (se pueden completar en cualquier visita al sitio alternativo si es necesario), las exploraciones de resonancia magnética en la semana 0 y la semana 52, las exploraciones PET en la selección y la semana 52.
Este innovador ensayo de prueba de concepto de Fase II claramente tiene un potencial de recompensa excepcionalmente alto para el tratamiento del deterioro cognitivo leve.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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New York
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New York, New York, Estados Unidos, 10032
- New York State Psychiatric Institute
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Hombres y mujeres de 50 a 95 años. Las mujeres deben ser posmenopáusicas, definidas como 12 meses consecutivos sin menstruación. (Informe del paciente)
- Diagnóstico de MCI (incluye eMCI y lMCI por criterios ADNI)(Evaluación Neuropsicológica)
- Folstein Mini Mental State (MMSE) mayor o igual a 23/30. (Evaluación Neuropsicológica)
- El paciente conserva la capacidad de dar su consentimiento por sí mismo. (Evaluación del médico)
- En la selección, los pacientes deben dar positivo en anticuerpos séricos contra HSV1 o HSV2. (Pruebas de laboratorio)
- Uso de inhibidores de la colinesterasa y memantina. Las dosis de estos medicamentos deberán ser estables durante al menos 1 mes antes del ingreso al estudio. Cualquier cambio en el medicamento se documentará en el cuadro de investigación del participante. Los medicamentos administrados por otras razones médicas, por ejemplo, medicamentos antidiabéticos o antihipertensivos, no se modificarán para los fines de este ensayo y el médico de atención primaria del paciente puede ajustar dichos medicamentos según lo indicado médicamente durante el ensayo. (Informe del paciente)
- Escáner PET amiloide positivo en la selección o biomarcador previo positivo para AD en el LCR. (Registros médicos o completando una tomografía por emisión de positrones como parte de la evaluación)
Criterio de exclusión:
- Diagnóstico clínico actual de esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, otra psicosis, trastorno bipolar o depresión mayor actual según los criterios del DSM-5. La historia previa de depresión mayor no será excluyente. (Evaluación del médico)
- Intención o plan suicida activo basado en la evaluación clínica. (Evaluación del médico)
- Trastorno actual o reciente (últimos 6 meses) por consumo de alcohol o sustancias (criterios DSM-5). (Evaluación del médico)
- Diagnóstico actual de otros trastornos neurológicos importantes, como la enfermedad de Parkinson, la esclerosis múltiple, la infección del SNC, la enfermedad de Huntington y la esclerosis lateral amiotrófica. (Evaluación del médico)
- Accidente cerebrovascular clínico con déficits clínicos residuales. Los hallazgos de IRM de enfermedad cerebrovascular (pequeños infartos, lagunas, enfermedad periventricular) en ausencia de accidente cerebrovascular clínico con déficits neurológicos residuales no conducirán a la exclusión. (Evaluación del médico)
- Enfermedad médica aguda, grave e inestable. Para el cáncer, se excluirán los pacientes con enfermedad activa o metástasis en los últimos 12 meses, pero los antecedentes de cáncer tratado con éxito no darán lugar a la exclusión. (Evaluación del médico)
- Presión arterial sentada > 160/100 mm Hg. (Evaluación del médico)
- Insuficiencia renal determinada por una tasa de filtración glomerular (TFG) estimada < 44 ml/min/1,73 m2. (Reporte de laboratorio)
- Niveles séricos de vitamina B12 por debajo del rango normal. (Reporte de laboratorio)
- Pacientes con TFT anormales. (Reporte de laboratorio)
- Uso de benzodiazepinas en dosis equivalentes de lorazepam iguales o superiores a 2 mg diarios. (Informe del paciente)
- Para resonancia magnética, implantes metálicos y marcapasos, y claustrofobia tal que el paciente rechaza la resonancia magnética. (Informe del paciente)
- Exposición a la radiación en los 12 meses anteriores que, junto con 18F-Florbetapir, estará por encima del umbral anual de exposición a la radiación de la FDA. (Informe del paciente y evaluación del médico)
- Deficiencia severa de visión o audición que impida que el participante realice las pruebas psicométricas con precisión. Esta será una determinación clínica del médico del estudio sin pruebas formales ni audiometría. (Médico Evaluación)
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Triple
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Comparador activo: Valaciclovir
El valaciclovir oral se distribuirá en cápsulas de 500 mg.
Los pacientes tomarán 8 cápsulas por día (dosis total: 4 gramos por día) durante 52 semanas.
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Comparador activo
Otros nombres:
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Comparador de placebos: Placebo
El placebo oral (píldora de azúcar) se distribuirá en cápsulas de 500 mg.
Los pacientes tomarán 8 cápsulas al día durante 52 semanas.
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Comparador de placebos
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Cambio en el Cociente de Captación Estandarizado (SUVR) de (18F-Florbetapir PET) desde la Semana 0 hasta la Semana 52.
Periodo de tiempo: Semana 0 a Semana 52
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Se hipotetiza que las imágenes PET con 18F-Florbetapir mostrarán acumulación de amiloide en la suma de seis ROIs (materia gris cerebelosa de referencia) que se sabe muestran una captación aumentada en la EA: frontal orbitaria medial, cingulado anterior, parietal, temporal, cingulado posterior, precuneo.
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Semana 0 a Semana 52
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Cambio desde la Semana 0 hasta la Semana 52 en la puntuación Z del Alzheimer's Disease Cooperative Study-Preclinical Alzheimer Cognitive Composite (PACC)
Periodo de tiempo: Evaluado por el cambio en las medias de mínimos cuadrados desde la semana 0 hasta la semana 52 (medida en la Tabla de datos de medidas de resultado), covariando por puntuación basal, edad, sexo y estado de apolipoproteína E e4.
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El ADCS-PACC combina cuatro pruebas cognitivas de lápiz y papel: la tarea de aprendizaje de listas de la Prueba de Recuerdo Selectivo Libre y con Claves (FCSRT), la prueba de recuerdo de párrafos de la Escala de Memoria de Wechsler, la Prueba de Sustitución de Símbolos por Dígitos y el Examen del Estado Mental Mini-Mental (MMSE).
Se generan puntuaciones z a partir de la combinación de estas puntuaciones de las pruebas.
El rango de la puntuación z es de -5 a +5, donde puntuaciones más altas indican menor déficit y puntuaciones más bajas indican mayor déficit.
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Evaluado por el cambio en las medias de mínimos cuadrados desde la semana 0 hasta la semana 52 (medida en la Tabla de datos de medidas de resultado), covariando por puntuación basal, edad, sexo y estado de apolipoproteína E e4.
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Cambio desde la semana 0 hasta la semana 52 en la Escala de Actividades de la Vida Diaria del Estudio Cooperativo de la Enfermedad de Alzheimer-Instrumento de Prevención (ADCS-ADL-PI)
Periodo de tiempo: Evaluado mediante el cambio en las medias de mínimos cuadrados desde la semana 0 hasta la semana 52 (medida en la tabla de datos de medidas de resultado), covariando por puntuación basal, edad, sexo y estado de apolipoproteína E e4.
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El ADCS-ADL-PI se administrará al informante para evaluar las deficiencias en las actividades instrumentales y relacionadas de la vida diaria en pacientes con DCL.
La puntuación total de los primeros 15 ítems del instrumento que indican deficiencias en la función relacionada con la cognición es el resultado.
Las puntuaciones oscilan entre 0 y 45, donde puntuaciones más bajas indican un mayor déficit funcional y puntuaciones más altas indican un menor déficit funcional.
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Evaluado mediante el cambio en las medias de mínimos cuadrados desde la semana 0 hasta la semana 52 (medida en la tabla de datos de medidas de resultado), covariando por puntuación basal, edad, sexo y estado de apolipoproteína E e4.
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Cambio desde la Semana 0 hasta la Semana 52 en la Suma de Cajas de la Escala de Valoración Clínica de la Demencia (CDR)
Periodo de tiempo: Evaluado mediante el cambio en las medias de mínimos cuadrados desde la semana 0 hasta la semana 52 (medida en la Tabla de Datos de Medidas de Resultados), covariando por puntuación basal, edad, sexo y estado de apolipoproteína E e4.
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La Escala de Evaluación Clínica de la Demencia es una valoración que evalúa y clasifica la gravedad de la demencia puntuando las capacidades cognitivas y funcionales de un paciente en seis dominios.
Cada dominio se califica de 0 (sin deterioro) a 3 (deterioro grave).
La puntuación total oscila entre 0 y 18, donde 0 indica ausencia de deterioro y 18 indica deterioro grave.
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Evaluado mediante el cambio en las medias de mínimos cuadrados desde la semana 0 hasta la semana 52 (medida en la Tabla de Datos de Medidas de Resultados), covariando por puntuación basal, edad, sexo y estado de apolipoproteína E e4.
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Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Cambio desde la semana 0 hasta la semana 52 en el volumen del hipocampo mediante resonancia magnética (RM)
Periodo de tiempo: Evaluado en la semana 0 y la semana 52.
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El promedio de los volúmenes del hipocampo izquierdo y derecho en la resonancia magnética, determinado mediante el software Freesurfer.
El rango es de 500 a 5,000 mm³, donde puntuaciones más altas indican un volumen hipocampal mayor |
Evaluado en la semana 0 y la semana 52.
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Cambio desde la semana 0 hasta la semana 52 en el grosor cortical por resonancia magnética (RM)
Periodo de tiempo: Evaluado en la semana 0 y la semana 52.
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Evaluación del grosor de la corteza cerebral del cerebro, que es la capa externa de materia gris.
Esto se realiza utilizando el software Freesurfer.
El valor obtenido es promediando el grosor cortical de varias regiones cerebrales.
El rango es de 0 mm a 5 mm, con valores más altos que indican un mayor grosor cortical.
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Evaluado en la semana 0 y la semana 52.
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Cambio desde la semana 0 hasta la semana 52 en la proteína tau fosforilada 217 (p-tau217) en plasma
Periodo de tiempo: Evaluado en la semana 0 y la semana 52.
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p-tau217 es un biomarcador sanguíneo para la enfermedad de Alzheimer que es analizado por la empresa Quanterix en este estudio.
Los valores están en pg/ml, el rango es de 0 a 1 pg/ml.
Valores más altos sugieren una mayor probabilidad de enfermedad de Alzheimer.
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Evaluado en la semana 0 y la semana 52.
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Colaboradores e Investigadores
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Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Davangere Devanand, MD, Columbia University
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
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Publicado por primera vez (Actual)
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- 8089
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Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
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