Valaciclovir para comprometimento cognitivo leve (VALMCI)
Tratamento antiviral no comprometimento cognitivo leve
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Muitos vírus ficam latentes por décadas antes de serem reativados no cérebro por estresse, comprometimento imunológico ou outros fatores. Após a infecção oral inicial, o vírus herpes simplex-1 (HSV1) torna-se latente no gânglio trigeminal e pode mais tarde entrar no cérebro por transporte axonal retrógrado, muitas vezes visando os lobos temporais.
O HSV1 também pode entrar no cérebro através dos neurônios olfativos diretamente. HSV1 (herpes oral) e HSV2 (herpes genital) são conhecidos por desencadear agregação amilóide e seu DNA é comumente encontrado em placas amilóides. Drogas anti-HSV reduzem o acúmulo de Aβ e p-tau em cérebros de camundongos infectados. A reativação do HSV1 está associada à hiperfosforilação da tau em camundongos e pode desempenhar um papel na propagação da tau pelos neurônios. Em humanos, a reativação recorrente com partículas HSV1 recém-produzidas, 'gota a gota', pode produzir danos neuronais e, eventualmente, levar à neurodegeneração e à patologia da doença de Alzheimer (AD), em parte devido aos efeitos sobre amilóide e tau. Estudos clínicos mostram comprometimento cognitivo em pacientes soropositivos para HSV em diferentes grupos de pacientes e em adultos saudáveis, e tratamentos antivirais mostram eficácia robusta contra infecção periférica por HSV. A equipe do estudo conduzirá o primeiro ensaio clínico para abordar diretamente a hipótese de etiologia viral de longa data da DA, que postula que os vírus, particularmente os muito comuns HSV1 e HSV2, podem ser etiológicos ou contribuir para a patologia da DA. intervir numa fase anterior (MCI).
Em pacientes positivos para biomarcadores de DA com comprometimento cognitivo leve (eMCI e lMCI) com teste positivo para anticorpos séricos para HSV1 ou HSV2, o medicamento antiviral genérico valaciclovir será comparado em doses orais de 4 gramas por dia, com placebo correspondente no tratamento de 50 pacientes (25 valaciclovir, 25 placebo) em um estudo randomizado, duplo-cego, de prova de conceito de Fase II de 52 semanas.
Supõe-se que os pacientes tratados com valaciclovir apresentem um declínio menor na cognição e no funcionamento em comparação com o placebo e, usando imagens PET com 18F-Florbetapir, mostrem menos acúmulo de amilóide do que o placebo durante o estudo de 52 semanas.
Exploraremos o genótipo da apolipoproteína E e4 como moderador e alterações no estado clínico global, anticorpos virais e ensaios proteômicos, assinatura AD de afinamento cortical cerebral regional e de todo o cérebro de ressonância magnética e tau total plasmática, epítopos p-tau e luz de neurofilamento (Nfl) marcadores de proteínas para neurodegeneração como hipóteses exploratórias.
O teste de biomarcador de apolipoproteína será concluído preferencialmente na Semana 0 (pode ser concluído em qualquer visita alternativa, se necessário), exames de ressonância magnética na Semana 0 e Semana 52, exames de PET na Triagem e na Semana 52.
Este ensaio inovador de prova de conceito de Fase II claramente tem um potencial de recompensa excepcionalmente alto para o tratamento de MCI.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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New York
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New York, New York, Estados Unidos, 10032
- New York State Psychiatric Institute
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Homens e mulheres de 50 a 95 anos. As mulheres devem estar na pós-menopausa, definida como 12 meses consecutivos sem menstruação. (Relatório do paciente)
- Diagnóstico de MCI (inclui eMCI e lMCI pelos critérios ADNI) (Avaliação Neuropsicológica)
- Folstein Mini Mental State (MMSE) maior ou igual a 23/30. (Avaliação Neuropsicológica)
- O paciente mantém a capacidade de consentir por si mesmo. (Avaliação do Médico)
- Na triagem, os pacientes devem testar positivo para anticorpos séricos para HSV1 ou HSV2. (Testes laboratoriais)
- Uso de inibidores da colinesterase e memantina. As doses desses medicamentos precisarão ser estáveis por pelo menos 1 mês antes da entrada no estudo. Quaisquer alterações na medicação serão documentadas no prontuário da pesquisa do participante. Medicamentos administrados por outras razões médicas, por exemplo, medicamentos antidiabéticos ou anti-hipertensivos, não serão alterados para os propósitos deste estudo e o médico principal do paciente pode ajustar tais medicamentos conforme indicado clinicamente durante o estudo. (Relatório do paciente)
- Positividade de PET amilóide na triagem ou biomarcador de LCR positivo para DA. (Registros médicos ou através da conclusão de um PET scan como parte da triagem)
Critério de exclusão:
- Diagnóstico clínico atual de esquizofrenia, transtorno esquizoafetivo, outra psicose, transtorno bipolar ou depressão maior atual pelos critérios do DSM-5. História prévia de depressão maior não será excludente. (Avaliação do Médico)
- Intenção ou plano suicida ativo baseado em avaliação clínica. (Avaliação do Médico)
- Transtorno atual ou recente (últimos 6 meses) por uso de álcool ou substâncias (critérios do DSM-5). (Avaliação do Médico)
- Diagnóstico atual de outros distúrbios neurológicos importantes, incluindo doença de Parkinson, esclerose múltipla, infecção do SNC, doença de Huntington e esclerose lateral amiotrófica. (Avaliação do Médico)
- AVC clínico com déficits clínicos residuais. Achados de ressonância magnética de doença cerebrovascular (pequenos infartos, lacunas, doença periventricular) na ausência de AVC clínico com déficits neurológicos residuais não levarão à exclusão. (Avaliação do Médico)
- Doença médica aguda, grave e instável. Para câncer, pacientes com doença ativa ou metástases nos últimos 12 meses serão excluídos, mas histórico de câncer tratado com sucesso não levará à exclusão. (Avaliação do Médico)
- Pressão arterial sentada > 160/100 mm Hg. (Avaliação do Médico)
- Insuficiência renal determinada por uma Taxa de Filtração Glomerular (TFG) estimada < 44 ml/min/1,73m2. (Relatório de laboratório)
- Níveis séricos de vitamina B12 abaixo da faixa normal. (Relatório de laboratório)
- Pacientes com TFTs anormais. (Relatório de laboratório)
- Uso de benzodiazepínicos em doses equivalentes a lorazepam iguais ou superiores a 2 mg ao dia. (Relatório do paciente)
- Para ressonância magnética, implantes de metal e marca-passo e claustrofobia de modo que o paciente recuse a ressonância magnética. (Relatório do paciente)
- Exposição à radiação nos 12 meses anteriores que, juntamente com 18F-Florbetapir, estará acima do limite anual de exposição à radiação da FDA. (Relatório do paciente e avaliação do médico)
- Deficiência visual ou auditiva grave que impeça o participante de realizar os testes psicométricos com precisão. Esta será uma determinação clínica do médico do estudo sem teste formal ou audiometria. (Médico Avaliação)
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Triplo
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Comparador Ativo: Valaciclovir
O valaciclovir oral será distribuído em cápsulas de 500mg.
Os pacientes tomarão 8 cápsulas por dia (dose total: 4 gramas por dia) durante 52 semanas.
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Comparador Ativo
Outros nomes:
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Comparador de Placebo: Placebo
O placebo oral (pílula de açúcar) será distribuído em cápsulas de 500mg.
Os pacientes tomarão 8 cápsulas por dia durante 52 semanas.
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Comparador de Placebo
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Alteração na Taxa de Captação Padronizada (SUVR) da PET com (18F-Florbetapir) da Semana 0 à Semana 52.
Prazo: Semana 0 a Semana 52
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Hipótese: a imagem PET com 18F-Florbetapir mostrará acumulação de amiloide na soma de seis regiões de interesse (ROI) (referência da matéria cinzenta do cerebelo) que são conhecidas por apresentar maior captação na doença de Alzheimer (DA): córtex frontal orbital medial, cíngulo anterior, parietal, temporal, cíngulo posterior e precuneus.
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Semana 0 a Semana 52
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Alteração da Semana 0 à Semana 52 na Pontuação Z do Estudo Cooperativo da Doença de Alzheimer - Compósito Cognitivo Pré-clínico de Alzheimer (PACC)
Prazo: Avaliado pela Alteração nas Médias dos Mínimos Quadrados da Semana 0 à Semana 52 (medida na Tabela de Dados da Medida de Resultado), covariando para a pontuação basal, idade, sexo e estado da apolipoproteína E e4.
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O ADCS-PACC combina quatro testes cognitivos em papel e lápis: tarefa de aprendizagem de listas do Teste de Recordação Seletiva Livre e Com Pistas (FCSRT), teste de recordação de parágrafos da Escala de Memória de Wechsler, Teste de Substituição de Símbolos por Dígitos e o Mini-Exame do Estado Mental (MMSE).
São gerados z-scores a partir da combinação das pontuações destes testes.
A gama de z-scores vai de -5 a +5, com pontuações mais altas a indicar menor défice e pontuações mais baixas a indicar maior défice.
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Avaliado pela Alteração nas Médias dos Mínimos Quadrados da Semana 0 à Semana 52 (medida na Tabela de Dados da Medida de Resultado), covariando para a pontuação basal, idade, sexo e estado da apolipoproteína E e4.
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Alteração da Semana 0 para a Semana 52 na Escala de Atividades de Vida Diária do Estudo Cooperativo da Doença de Alzheimer - Instrumento de Prevenção (ADCS-ADL-PI)
Prazo: Avaliado pela Alteração nas Médias Mínimas Quadradas da Semana 0 à Semana 52 (medida na Tabela de Dados da Medida de Resultado), covariando para pontuação basal, idade, sexo e estado da apolipoproteína E e4.
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O ADCS-ADL-PI será administrado ao informante para a avaliação de défices nas atividades instrumentais e relacionadas da vida diária em doentes com MCI.
A pontuação total dos primeiros 15 itens do instrumento que indicam défices na função relacionados com a cognição é o resultado. As pontuações variam entre 0-45, sendo que pontuações mais baixas indicam um maior défice funcional e pontuações mais altas indicam um menor défice funcional. |
Avaliado pela Alteração nas Médias Mínimas Quadradas da Semana 0 à Semana 52 (medida na Tabela de Dados da Medida de Resultado), covariando para pontuação basal, idade, sexo e estado da apolipoproteína E e4.
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Alteração da Semana 0 à Semana 52 na Classificação de Demência Clínica (CDR) Soma de Caixas
Prazo: Avaliado pela Mudança nas Médias dos Mínimos Quadrados da Semana 0 à Semana 52 (medida na Tabela de Dados da Medida de Resultado), covariando para a pontuação basal, idade, sexo e estatuto da apolipoproteína E e4.
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A Clinical Dementia Rating é uma avaliação que avalia e classifica a gravidade da demência, atribuindo uma pontuação às capacidades cognitivas e funcionais de um paciente em seis domínios.
Cada domínio é classificado de 0 (sem défice) a 3 (défice grave).
A pontuação total varia de 0 a 18, sendo que 0 indica ausência de défice e 18 indica défice grave.
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Avaliado pela Mudança nas Médias dos Mínimos Quadrados da Semana 0 à Semana 52 (medida na Tabela de Dados da Medida de Resultado), covariando para a pontuação basal, idade, sexo e estatuto da apolipoproteína E e4.
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Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Alteração do volume do hipocampo avaliado por Ressonância Magnética (RM) da semana 0 à semana 52
Prazo: Avaliado na semana 0 e na semana 52.
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A média dos volumes hipocampais esquerdo e direito na ressonância magnética, determinada através do software Freesurfer.
O intervalo é de 500 a 5.000 mm³, sendo que valores mais elevados indicam maior volume hipocampal. |
Avaliado na semana 0 e na semana 52.
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Alteração da semana 0 para a semana 52 na espessura cortical por Ressonância Magnética (RM)
Prazo: Avaliado na semana 0 e na semana 52.
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Avaliação da espessura do córtex cerebral do cérebro, que é a camada externa de matéria cinzenta.
Isto é feito utilizando o software Freesurfer.
O valor obtido é calculado através da média da espessura cortical de várias regiões cerebrais.
A gama varia de 0 mm a 5 mm, sendo que valores mais elevados indicam uma maior espessura cortical.
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Avaliado na semana 0 e na semana 52.
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Alteração da semana 0 para a semana 52 na fosforilação da proteína tau 217 (p-tau217) no plasma
Prazo: Avaliado na semana 0 e na semana 52.
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O p-tau217 é um biomarcador sanguíneo para a doença de Alzheimer que é analisado pela empresa Quanterix neste estudo.
Os valores estão em pg/ml, a gama é de 0 a 1 pg/ml.
Valores mais elevados sugerem uma maior probabilidade de doença de Alzheimer.
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Avaliado na semana 0 e na semana 52.
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Davangere Devanand, MD, Columbia University
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- 8089
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
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