Étude de l'efficacité et de l'innocuité du canakinumab chez des patients japonais atteints de MSA

Expérimental: Canakinumab

Tous les participants ont reçu du canakinumab comme médicament d'étude en ouvert.
Le canakinumab a été administré par voie sous-cutanée à une dose de 4 mg/kg toutes les quatre semaines, avec une dose unique maximale autorisée de 300 mg.

Biologique: Canakinumab

Le canakinumab a été fourni sous forme de solution de 150 mg/1 mL pour injection sous-cutanée, administré à une dose de 4 mg/kg toutes les quatre semaines. Le médicament a été fourni par Novartis dans des flacons en verre individuels de 2 mL, chacun contenant 150 mg de canakinumab liquide. Tout au long de l'étude, les participants ont reçu des injections sous-cutanées de canakinumab 4 mg/kg (jusqu'à un maximum de 300 mg) sur le site de l'étude toutes les quatre semaines. Tout participant nécessitant une dose supérieure à une dose unique de 150 mg (participants > 37,5 kg) a reçu deux injections s.c. par administration

Autres noms:

• ACZ885

Pourcentage de participants ayant obtenu une réponse ACR 30 adaptée de l'American College of Rheumatology à la semaine 8

La réponse ACR30 adaptée était définie comme une amélioration ≥30 % par rapport à la ligne de base dans au moins 3 des 5 variables de réponse principales suivantes, sans qu’aucune de ces variables ne se détériore de plus de 30 % :

1. Évaluation globale de l’activité de la maladie par le médecin (PhGA) sur une échelle visuelle analogique (EVA) de 0 à 100 mm (0 = très bonne et 100 = très mauvaise).
2. Évaluation de l’activité de la maladie par le participant (PtGA) sur une EVA de 0 à 100 mm (0 = très bonne et 100 = très mauvaise).
3. Questionnaire d’évaluation de la santé – indice d’incapacité (HAQ-DI) : 20 questions réparties en 8 domaines évaluant les capacités fonctionnelles. Le score total était calculé comme la moyenne des scores pour chaque domaine, allant de 0 (aucune incapacité) à 3 (incapacité très sévère).
4. Nombre d’articulations actives (68 articulations évaluées pour la douleur/sensibilité et 66 pour le gonflement)
5. Indice d’inflammation : niveaux de protéine C-réactive (CRP) De plus, les participants devaient ne présenter aucune fièvre intermittente au cours de la semaine précédente.

Nombre de participants ayant pu réduire la corticothérapie selon les critères de réussite à la semaine 28.

Le nombre de participants ayant réussi à réduire leur corticothérapie à la semaine 28 a été évalué. Une réduction réussie était définie comme le respect de l'un des critères suivants tout en maintenant une réponse ACR30 adaptée minimale :

• Les participants avec une dose initiale équivalente en prednisone > 0,8 mg/kg/jour doivent réduire à ≤ 0,5 mg/kg/jour
• Les participants avec une dose initiale entre ≥ 0,5 et ≤ 0,8 mg/kg/jour doivent réduire de ≥ 0,3 mg/kg/jour
• Les participants avec n'importe quelle dose initiale doivent réduire à ≤ 0,2 mg/kg/jour
• Les participants avec une dose initiale ≤ 0,2 mg/kg/jour doivent réaliser n'importe quelle réduction

La réponse ACR30 adaptée nécessite une amélioration ≥30 % d'au moins 3 des 5 variables suivantes, avec au plus une aggravation >30 %, et aucune fièvre intermittente la semaine précédente :

1. PhGA [EVA 0-100]
2. PtGA [EVA 0-100]
3. HAQ-DI [échelle 0-3]
4. Nombre d'articulations actives (douleur/sensibilité : 0-68 ; gonflement : 0-66)
5. Taux de CRP

Nombre de participants ayant atteint les critères de réponse ACR 30 adaptés

La réponse ACR30 adaptée a été définie comme une amélioration d'au moins 30 % par rapport à la valeur initiale dans au moins 3 des 5 variables de réponse principales suivantes, sans qu'aucune de ces variables ne se détériore de plus de 30 % :

1. Évaluation globale de l'activité de la maladie par le médecin (PhGA) sur une échelle visuelle analogique (EVA) de 0 à 100 mm (0 = très bon et 100 = très mauvais).
2. Évaluation de l'activité de la maladie par le participant (PtGA) sur une échelle visuelle analogique (EVA) de 0 à 100 mm (0 = très bon et 100 = très mauvais).
3. Questionnaire d'évaluation de la santé - indice d'invalidité (HAQ-DI) : 20 questions réparties en 8 domaines évaluant les capacités fonctionnelles. Le score total a été calculé comme la moyenne des scores pour chaque domaine, allant de 0 (aucune incapacité) à 3 (incapacité très sévère).
4. Nombre d'articulations actives (68 articulations évaluées pour la douleur/sensibilité et 66 pour le gonflement)
5. Indice d'inflammation : taux de protéine C-réactive (CRP). De plus, les participants ne devaient pas avoir de fièvre intermittente au cours de la semaine précédente.

Nombre de participants ayant atteint les critères de réponse adaptés ACR 50

La réponse ACR50 adaptée était définie comme une réduction de 50 % par rapport à la valeur initiale dans au moins 3 des 5 variables de réponse, sans qu'aucune de ces variables ne s'aggrave de plus de 30 % :

1. Évaluation globale par le médecin de l'activité de la maladie sur une échelle visuelle analogique (EVA) de 0 à 100 mm (0 = très bonne et 100 = très mauvaise).
2. Évaluation par le participant de l'activité de la maladie (PtGA) sur une EVA de 0 à 100 mm (0 = très bonne et 100 = très mauvaise).
3. Questionnaire d'évaluation de la santé - indice d'incapacité (HAQ-DI) : 20 questions réparties en 8 domaines évaluant les capacités fonctionnelles. Le score total a été calculé comme la moyenne des scores de chaque domaine, allant de 0 (aucune incapacité) à 3 (incapacité très sévère).
4. Nombre d'articulations actives (68 articulations évaluées pour la douleur/sensibilité et 66 pour le gonflement).
5. Indice d'inflammation : niveaux de protéine C-réactive (CRP) De plus, les participants ne devaient présenter aucune fièvre intermittente au cours de la semaine précédente.

Nombre de participants ayant atteint les critères de réponse ACR 70 adaptés

La réponse ACR70 adaptée a été définie comme une réduction de 70 % par rapport à la valeur initiale dans au moins 3 des 5 variables de réponse, avec pas plus d'une de ces variables se détériorant de plus de 30 % :

1. Évaluation globale de l'activité de la maladie par le médecin (PhGA) sur une échelle visuelle analogique (EVA) de 0-100 mm (0=très bonne et 100=très mauvaise).
2. Évaluation de l'activité de la maladie par le participant (PtGA) sur une EVA de 0-100 mm (0=très bonne et 100=très mauvaise).
3. Questionnaire d'évaluation de la santé - indice d'incapacité (HAQ-DI) : 20 questions couvrant 8 domaines évaluant les capacités fonctionnelles. Le score total a été calculé comme la moyenne des scores pour chaque domaine, allant de 0 (aucune incapacité) à 3 (incapacité très sévère).
4. Nombre d'articulations actives (68 articulations évaluées pour la douleur/sensibilité et 66 pour le gonflement)
5. Indice d'inflammation : taux de protéine C-réactive (CRP) De plus, les participants devaient ne pas avoir eu de fièvre intermittente au cours de la semaine précédente.

Nombre de participants ayant atteint les critères de réponse ACR 90 adaptés

La réponse ACR90 adaptée a été définie comme une réduction de 90 % par rapport à la valeur initiale dans au moins 3 des 5 variables de réponse, sans qu’aucune de ces variables ne se détériore de plus de 30 % :

1. Évaluation globale par le médecin de l’activité de la maladie (PhGA) sur une échelle visuelle analogique (EVA) de 0 à 100 mm (0 = très bonne et 100 = très mauvaise).
2. Évaluation par le participant de l’activité de la maladie (PtGA) sur une échelle visuelle analogique (EVA) de 0 à 100 mm (0 = très bonne et 100 = très mauvaise).
3. Questionnaire d’évaluation de la santé - indice d’incapacité (HAQ-DI) : 20 questions réparties en 8 domaines évaluant les capacités fonctionnelles. Le score total a été calculé comme la moyenne des scores de chaque domaine, allant de 0 (aucune incapacité) à 3 (incapacité très sévère).
4. Nombre d’articulations actives (68 articulations évaluées pour la douleur/sensibilité et 66 pour le gonflement)
5. Indice d’inflammation : niveaux de protéine C-réactive (CRP). De plus, les participants ne devaient pas avoir eu de fièvre intermittente au cours de la semaine précédente.

Nombre de participants ayant atteint les critères de réponse ACR 100 adaptés

La réponse ACR100 adaptée a été définie comme une réduction de 100 % par rapport à la valeur de base dans au moins 3 des 5 variables de réponse, sans que plus d'une de ces variables ne se détériore de plus de 30 % :

1. Évaluation globale de l'activité de la maladie par le médecin (PhGA) sur une échelle visuelle analogique (EVA) de 0 à 100 mm (0 = très bonne et 100 = très mauvaise).
2. Évaluation de l'activité de la maladie par le participant (PtGA) sur une échelle visuelle analogique (EVA) de 0 à 100 mm (0 = très bonne et 100 = très mauvaise).
3. Questionnaire d'évaluation de la santé - indice d'incapacité (HAQ-DI) : 20 questions réparties dans 8 domaines évaluant les capacités fonctionnelles. Le score total a été calculé comme la moyenne des scores pour chaque domaine, allant de 0 (aucune incapacité) à 3 (incapacité très sévère).
4. Nombre d'articulations actives (68 articulations évaluées pour la douleur/sensibilité et 66 pour le gonflement)
5. Indice d'inflammation : taux de protéine C-réactive (CRP). De plus, les participants ne devaient pas avoir de fièvre intermittente au cours de la semaine précédente.

Changement par rapport à la valeur initiale du score de manifestations systémiques (SFS)

Le SFS a évalué 10 caractéristiques, chacune notée 1 (présente) ou 0 (absente). Le score total variait de 0 (aucune présente) à 10 (toutes présentes). Une variation négative par rapport à la valeur initiale indiquait une amélioration clinique.

Caractéristiques cliniques :

• Fièvre (>37,5 °C pendant ≥5 jours consécutifs)
• Éruption cutanée (rose saumon pendant les épisodes fébriles)
• Sérosite
• Adénopathie (>1,5 cm)
• Hépatomégalie/splénomégalie (confirmée par échographie ou palpation)

Caractéristiques de laboratoire :

À la valeur initiale, considérée comme présente si :

• VS ≥20 mm/heure
• CRP ≥10 mg/L
• Numération leucocytaire ≥12×10⁹/L
• Hémoglobine ≤11 g/dL
• Plaquettes ≥400×10⁹/L

Pendant le traitement et le suivi :

• VS : 0 si <20 mm/heure ou diminuée de ≥30 % ; 1 si augmentée ou diminuée de <30 %
• CRP : 0 si <10 mg/L ou diminuée de ≥30 % ; 1 si augmentée ou diminuée de <30 %
• Numération leucocytaire : 0 si <12×10⁹/L ou diminuée de ≥20 % ; 1 si augmentée ou diminuée de <20 %
• Hémoglobine : 0 si >11 g/dL ou augmentée de ≥20 % ; 1 si diminuée ou augmentée de <20 %
• Plaquettes : 0 si <400×10⁹/L ou diminuée de ≥20 % ; 1 si augmentée ou diminuée de <20 %

Évolution par rapport à la valeur initiale dans la composante de l'ACR adaptée : Évaluation globale de l'activité de la maladie par le médecin

Le médecin a évalué l'activité de la maladie du participant sur une EVA de 0 à 100 mm, allant d'aucune activité de la maladie (0 mm) à une activité de la maladie très sévère (100 mm). Un changement négatif par rapport à la valeur initiale indiquait une amélioration

Variation par rapport à la valeur initiale dans la composante de l'ACR adaptée : Évaluation globale de l'activité de la maladie par le patient

L'évaluation de l'activité de la maladie par le participant a été évaluée sur l'EVA. L'échelle EVA va de 0 à 100 mm, allant de l'absence de douleur/très bien (0 mm) à la douleur très sévère/très mauvais (100 mm). Un changement négatif par rapport à la valeur de base indiquait une amélioration

Évolution par rapport à la valeur initiale de la composante de l'ACR adapté : Questionnaire d'évaluation de l'état de santé - Indice d'incapacité (HAQ-DI)

Le HAQ a été utilisé pour évaluer la capacité physique et l'état fonctionnel des participants ainsi que la qualité de vie. La dimension invalidité comprenait 20 items à choix multiples concernant la difficulté à réaliser huit activités quotidiennes courantes : s'habiller, se lever, manger, marcher, l'hygiène, atteindre, saisir et les activités habituelles. Chaque item est noté de 0 (aucune difficulté) à 3 (incapable de faire). Le score pour chaque domaine est le score d'item le plus élevé, et le score total est la moyenne des scores des domaines, allant de 0 (aucune invalidité) à 3 (invalidité sévère). Un changement négatif par rapport à la valeur initiale indiquait une amélioration.

Écart par rapport à la valeur initiale pour le composant de l'ACR adaptée : Nombre d'articulations actives

Les articulations actives étaient définies comme des articulations présentant un gonflement ou une douleur/sensibilité. 68 articulations ont été évaluées pour la douleur/sensibilité et 66 articulations pour le gonflement.

Le nombre d'articulations actives variait de 0 (aucune articulation active) à 68 (toutes les articulations douloureuses et/ou gonflées). Un changement négatif par rapport à la valeur de base indiquait une amélioration.

Variation par rapport à la valeur initiale de la composante ACR adaptée : Niveaux de protéine C-réactive (CRP)

Les niveaux de CRP dans le sang ont été déterminés. Une variation négative par rapport au niveau de base indiquait une amélioration de l'inflammation systémique.

Nombre de participants sans fièvre intermittente au cours de la semaine précédente (composante des critères ACR adaptés)

Le nombre de participants sans fièvre intermittente associée à la AOSD (définie comme une température corporelle orale, rectale ou axillaire > 38°C seulement pendant plusieurs heures dans la journée) a été évalué.

Variation par rapport à la dose de référence de corticostéroïdes oraux

La dose de corticostéroïde oral a été dérivée de la dose équivalente de prednisone par jour. Le changement par rapport à la valeur de base a été évalué. Un changement négatif par rapport à la valeur de base indiquait une réduction de l'utilisation des corticostéroïdes.

Nombre de participants avec ou sans éruption cutanée (typique vs. atypique)

La présence ou l'absence d'éruption cutanée a été évaluée sur la base des résultats de l'examen physique, y compris si elle est typique et/ou atypique.

Les participants présentant une éruption cutanée avec des caractéristiques à la fois typiques et atypiques ont été comptés dans les deux sous-catégories.

Dans le tableau récapitulatif, pour chaque visite, les participants sont classés comme suit : éruption cutanée présente (typique et/ou atypique), éruption cutanée présente (typique), éruption cutanée présente (atypique) ou éruption cutanée absente.

Pour chaque visite, le dénominateur utilisé pour calculer les pourcentages correspond au nombre de participants ayant des données disponibles à cette visite.

Variation par rapport à la valeur de référence du score d'activité de la maladie (DAS)28 - CRP

Le DAS28-CRP était un indice composite validé pour les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR). Il prenait en compte les composantes suivantes : nombre d'articulations douloureuses (0-28), nombre d'articulations gonflées (0-28), protéine C-réactive (CRP, mg/L), et l'Évaluation Globale de l'Activité de la Maladie par le Patient (État de Santé Global), notée de 0 (meilleur) à 100 (pire). Ces résultats étaient combinés pour produire le score DAS28-CRP, qui variait de 1,0 (rémission de la maladie) à 9,4 (forte activité de la maladie). Un changement négatif par rapport à la valeur de base du DAS28-CRP indiquait une amélioration

Concentrations de Canakinumab au fil du temps

Concentrations sériques de canakinumab par visite

Niveaux totaux d'IL-1β

L'IL-1β totale (somme de l'IL-1β libre et liée au canakinumab) dans le sérum a été évaluée

Nombre de participants présentant des anticorps anti-médicament (ADA) du canakinumab

Les ADA dirigés contre le canakinumab ont été évalués dans le sérum à l'aide d'un test immunoessai validé. Le nombre de participants ayant obtenu un résultat positif aux ADA du canakinumab a été évalué