Studie av effektivitet och säkerhet av Canakinumab hos japanska patienter med AOSD

Experimentell: Canakinumab

Alla deltagare fick canakinumab som öppen studiebehandling. Canakinumab administrerades subkutant i en dos av 4 mg/kg var fjärde vecka, med en maximal tillåten enkeldos på 300 mg.

Biologisk: Canakinumab

Canakinumab tillhandahölls som en 150 mg/1 mL lösning för subkutan injektion, administrerad i en dos av 4 mg/kg var fjärde vecka. Läkemedlet levererades av Novartis i individuella 2 mL glasflaskor, var och en innehållande 150 mg flytande canakinumab. Under hela studien fick deltagarna subkutana injektioner av canakinumab 4 mg/kg (upp till ett maximum av 300 mg) på studielokalerna var fjärde vecka. Varje deltagare som krävde en dos större än en enkeldos på 150 mg (deltagare > 37,5 kg) fick två s.c. injektioner per administration

Andra namn:

• ACZ885

Procentandel av deltagare som uppnådde anpassad American College of Rheumatology (ACR) 30-respons vid vecka 8

Anpassad ACR30-respons definierades som en förbättring med ≥30 % från baslinjen i minst 3 av följande 5 kärnresponsvariabler, med inte mer än en av dessa variabler som försämras med >30 %:

1. Läkares globala bedömning av sjukdomsaktivitet (PhGA) på en 0–100 mm visuell analog skala (VAS) (0 = mycket bra och 100 = mycket dålig).
2. Deltagarens bedömning av sjukdomsaktivitet (PtGA) på en 0–100 mm VAS (0 = mycket bra och 100 = mycket dålig).
3. Health Assessment Questionnaire-disability index (HAQ-DI): 20 frågor över 8 domäner som bedömer funktionella förmågor. Det totala poängvärdet beräknades som medelvärdet av poängen för varje domän, från 0 (ingen funktionsnedsättning) till 3 (mycket allvarlig funktionsnedsättning).
4. Antal aktiva leder (68 leder utvärderades för smärta/ömhet och 66 för svullnad).
5. Inflammation index: C-reaktivt protein (CRP)-nivåer. Dessutom krävdes det att deltagarna inte haft någon intermittenta feber under den föregående veckan.

Antal deltagare som kunde trappa ned kortikosteroider baserat på framgångskriterier vid vecka 28.

Antalet deltagare som uppnådde framgångsrik kortikosteroidnedtrappning vid vecka 28 utvärderades. Framgångsrik nedtrappning definierades som att uppfylla något av följande kriterier och upprätthålla ett minimum av Anpassad ACR30-respons:

• Deltagare med en utgångsdos av prednisonekvivalent > 0,8 mg/kg/dag måste minska till ≤ 0,5 mg/kg/dag
• Deltagare med en utgångsdos mellan ≥ 0,5 och ≤ 0,8 mg/kg/dag måste minska med ≥ 0,3 mg/kg/dag
• Deltagare med vilken utgångsdos som helst måste minska till ≤ 0,2 mg/kg/dag
• Deltagare med en utgångsdos ≤ 0,2 mg/kg/dag måste uppnå vilken minskning som helst

Den Anpassade ACR30-responsen kräver ≥30% förbättring i minst 3 av följande 5 variabler, med inte mer än en försämring med >30%, och ingen intermittent feber föregående vecka:

1. PhGA [0-100 VAS]
2. PtGA [0-100 VAS]
3. HAQ-DI [0-3 skala]
4. Antal aktiva leder (smärta/ömhet: 0-68; svullnad: 0-66)
5. CRP-nivåer

Antal deltagare som uppnådde anpassade ACR 30-svarskriterier

Anpassad ACR30-respons definierades som en förbättring med ≥30 % från baslinjen i minst 3 av följande 5 kärnresponsvariabler, där högst en av dessa variabler försämrats med >30 %:

1. Läkarens globala bedömning av sjukdomsaktivitet (PhGA) på en 0–100 mm VAS (0=mycket bra och 100=mycket dålig).
2. Deltagarens bedömning av sjukdomsaktivitet (PtGA) på en 0–100 mm VAS (0=mycket bra och 100=mycket dålig).
3. Health Assessment Questionnaire – funktionshinderindex (HAQ-DI): 20 frågor över 8 domäner som bedömer funktionsförmåga. Totalskattningen beräknades som medelvärdet av poängen för varje domän, från 0 (inget funktionshinder) till 3 (mycket svårt funktionshinder).
4. Antal aktiva leder (68 leder utvärderades för smärta/ömhet och 66 för svullnad).
5. Inflammationsindex: C-reaktivt protein (CRP)-nivåer. Dessutom krävdes att deltagarna inte hade någon intermittent feber under föregående vecka.

Antal deltagare som uppnödde anpassade ACR 50-svarskriterier

Adapted ACR50-svar definierades som en 50 % minskning från baslinjen i minst 3 av de 5 svarsvariablerna, med inte mer än en av dessa variabler som försämras med mer än 30 %:

1. Läkarens globala bedömning av sjukdomsaktivitet på en 0-100 mm VAS (0=mycket bra och 100=mycket dålig).
2. Deltagarens bedömning av sjukdomsaktivitet (PtGA) på en 0-100 mm VAS (0=mycket bra och 100=mycket dålig).
3. Health Assessment Questionnaire - disability index (HAQ-DI): 20 frågor över 8 områden som bedömer de funktionella förmågorna. Det totala poängen beräknades som genomsnittet av poängen för varje område, från 0 (ingen funktionsnedsättning) till 3 (mycket svår funktionsnedsättning).
4. Antal aktiva leder (68 leder utvärderades för smärta/ömhet och 66 för svullnad).
5. Inflammationsindex: C-reaktivt protein (CRP)-nivåer. Dessutom krävdes det att deltagarna inte hade intermittent feber under den föregående veckan.

Antal deltagare som uppnådde anpassade ACR 70-svarskriterier

Anpassad ACR70-respons definierades som en 70% minskning från baslinjen i minst 3 av de 5 responsvariablerna, med högst en av dessa variabler som försämras med mer än 30%:

1. Läkarens globala bedömning av sjukdomsaktivitet (PhGA) på en 0-100 mm VAS (0=mycket bra och 100=mycket dålig).
2. Deltagarens bedömning av sjukdomsaktivitet (PtGA) på en 0-100 mm VAS (0=mycket bra och 100=mycket dålig).
3. Health Assessment Questionnaire - funktionshinderindex (HAQ-DI): 20 frågor över 8 domäner som bedömer funktionella förmågor. Det totala poängvärdet beräknades som genomsnittet av poängen för varje domän, från 0 (inget funktionshinder) till 3 (mycket svårt funktionshinder).
4. Antal aktiva leder (68 leder utvärderade för smärta/ömhet och 66 för svullnad)
5. Inflammationsindex: C-reaktivt protein (CRP)-nivåer. Dessutom krävdes det att deltagarna inte hade någon intermittent feber under den föregående veckan.

Antal deltagare som uppnådde anpassade ACR 90-svarskriterier

Den anpassade ACR90-responsen definierades som en 90 % minskning mellan baslinjen i minst 3 av de 5 responsvariablerna, med inte mer än en av dessa variabler som försämras med mer än 30 %:

1. Läkarens globala bedömning av sjukdomsaktivitet (PhGA) på en 0-100 mm VAS (0=mycket bra och 100=mycket dålig).
2. Deltagarens bedömning av sjukdomsaktivitet (PtGA) på en 0-100 mm VAS (0=mycket bra och 100=mycket dålig).
3. Health Assessment Questionnaire - funktionshinderindex (HAQ-DI): 20 frågor över 8 domäner som bedömer funktionsförmågor. Det totala poängvärdet beräknades som genomsnittet av poängen för varje domän, från 0 (inget funktionshinder) till 3 (mycket allvarligt funktionshinder).
4. Antal aktiva leder (68 leder utvärderade för smärta/ömhet och 66 för svullnad)
5. Inflammationindex: C-reaktivt protein (CRP)-nivåer Dessutom krävdes det att deltagarna inte hade någon intermitterande feber under föregående vecka.

Antal deltagare som uppnådde anpassade ACR 100-responskriterier

Anpassad ACR100-respons definierades som 100% minskning från baslinjen i minst 3 av de 5 responsvariablerna, med inte mer än en av dessa variabler som försämras med mer än 30%:

1. Läkarens globala bedömning av sjukdomsaktivitet (PhGA) på en 0-100 mm VAS (0=mycket bra och 100=mycket dålig).
2. Deltagarens bedömning av sjukdomsaktivitet (PtGA) på en 0-100 mm VAS (0=mycket bra och 100=mycket dålig).
3. Health Assessment Questionnaire - disability index (HAQ-DI): 20 frågor över 8 områden som bedömer funktionsförmågor. Det totala poängvärdet beräknades som genomsnittet av poängen för varje område, från 0 (ingen funktionsnedsättning) till 3 (mycket allvarlig funktionsnedsättning).
4. Antal aktiva leder (68 leder utvärderade för smärta/ömhet och 66 för svullnad)
5. Inflammationsindex: C-reaktivt protein (CRP)-nivåer. Dessutom krävdes det att deltagarna inte hade någon intermittent feber under föregående vecka.

Förändring från baslinjen i systemisk funktionspoäng (SFS)

SFS utvärderade 10 egenskaper, var och en poängsatt som 1 (närvarande) eller 0 (frånvarande). Totalpoängen sträckte sig från 0 (ingen närvarande) till 10 (alla närvarande). En negativ förändring från baslinjen indikerade klinisk förbättring.

Kliniska egenskaper:

• Feber (>37,5°C i ≥5 på varandra följande dagar)
• Utslag (laxrosa under febrila episoder)
• Serosit
• Lymfadenopati (>1,5 cm)
• Hepatomegali/splenomegali (bekräftad med ultraljud eller palpation)

Laboratorieegenskaper:

Vid baslinjen, betraktad som närvarande om:

• SR ≥20 mm/timme
• CRP ≥10 mg/L
• WBC-antal ≥12×10⁹/L
• Hemoglobin ≤11 g/dL
• Blodplättar ≥400×10⁹/L

Under behandling och uppföljning:

• SR: 0 om <20 mm/timme eller minskat ≥30%; 1 om ökat eller minskat <30%
• CRP: 0 om <10 mg/L eller minskat ≥30%; 1 om ökat eller minskat <30%
• WBC-antal: 0 om <12×10⁹/L eller minskat ≥20%; 1 om ökat eller minskat <20%
• Hemoglobin: 0 om >11 g/dL eller ökat ≥20%; 1 om minskat eller ökat <20%
• Blodplättar: 0 om <400×10⁹/L eller minskat ≥20%; 1 om ökat eller minskat <20%

Förändring från baslinjen i komponenten av Anpassad ACR: Läkarens globala bedömning av sjukdomsaktivitet

Läkaren bedömde deltagarens sjukdomsaktivitet på en 0-100 mm VAS-skala, från ingen sjukdomsaktivitet (0 mm) till mycket svår sjukdomsaktivitet (100 mm). En negativ förändring från baslinjen indikerade förbättring

Förändring från baslinjen i komponenten av anpassad ACR: Patientens globala bedömning av sjukdomsaktivitet

Deltagarens bedömning av sjukdomsaktivitet utvärderades på VAS-skalan. VAS-skalan sträcker sig från 0-100 mm, från ingen smärta/mycket bra (0 mm) till mycket svår smärta/mycket dåligt (100 mm). En negativ förändring från baslinjen indikerade förbättring

Förändring från baslinjen i komponenten av Adapted ACR: Health Assessment Questionnaire - Disability Index (HAQ-DI)

HAQ användes för att bedöma deltagarnas fysiska förmåga och funktionella status samt livskvalitet. Funktionshindersdimensionen bestod av 20 flervalsfrågor som berörde svårigheter att utföra åtta vanliga dagliga aktiviteter; klädsel, uppstigning, ätande, gång, hygien, räckvidd, grepp och vanliga aktiviteter. Varje fråga poängsätts från 0 (ingen svårighet) till 3 (oförmögen att göra). Poängen för varje domän är det högsta frågepoänget, och den totala poängen är medelvärdet av domänpoängen, vilket sträcker sig från 0 (ingen funktionsnedsättning) till 3 (svår funktionsnedsättning). En negativ förändring från baslinjen indikerade förbättring.

Förändring från baseline för komponent i anpassad ACR: Antal aktiva leder

Aktiva leder definierades som leder med svullnad eller smärta/ömhet. 68 leder bedömdes för smärta/ömhet och 66 leder för svullnad.

Antalet aktiva leder varierade från 0 (inga aktiva leder) till 68 (alla leder ömma och/eller svullna). En negativ förändring från baslinjen indikerade förbättring.

Förändring från baslinjen i komponenten av anpassad ACR: C-reaktivt protein (CRP)-nivåer

CRP-nivåerna i blodet bestämdes. En negativ förändring från baslinjen indikerade en förbättring av systemisk inflammation.

Antal deltagare utan intermittenta feberepisoder under föregående vecka (komponent i den anpassade ACR-kriterien)

Antalet deltagare utan intermitterande feber associerad med AOSD (definierad som oral, rektal eller axillär kroppstemperatur > 38°C endast under flera timmar under dagen) bedömdes.

Förändring från baslinjen i dos av orala kortikosteroider

Den orala kortikosteroiddoseringen härleddes från den prednison-ekvivalenta dosen per dag. Förändringen från baslinjen utvärderades. En negativ förändring från baslinjen indikerade minskad kortikosteroidanvändning.

Antal deltagare med eller utan utslag (typiskt vs. atypiskt)

Frånvaro eller förekomst av hudutslag bedömdes baserat på fynd vid fysisk undersökning, inklusive om det är typiskt och/eller atypiskt.

Deltagare med ett utslag som visade både typiska och atypiska drag räknades i båda underkategorierna.

I sammanfattningstabellen klassificeras deltagarna vid varje besök som: utslag förekommer (typiskt och/eller atypiskt), utslag förekommer (typiskt), utslag förekommer (atypiskt) eller inget utslag.

För varje besök motsvarar nämnaren som används för att beräkna procentandelar antalet deltagare med tillgängliga data vid det besöket.

Förändring från baslinjen i sjukdomsaktivitets-poäng (DAS)28 - CRP

DAS28-CRP var ett sammansatt index validerat för patienter med reumatoid artrit (RA). Det tog hänsyn till följande komponenter: ömt ledantal (0-28), svullet ledantal (0-28), C-reaktivt protein (CRP, mg/L) och patientens globala bedömning av sjukdomsaktivitet (Global hälsa), graderad från 0 (bäst) till 100 (värst). Dessa resultat kombinerades för att producera DAS28-CRP-poängen, som sträckte sig från 1,0 (sjukdomsremission) till 9,4 (hög sjukdomsaktivitet). En negativ förändring från baslinjen i DAS28-CRP indikerade en förbättring.

Canakinumab-koncentrationer över tid

Serumkoncentrationer av canakinumab per besök

Totala IL-1β-nivåer

Total IL-1β (summan av fri IL-1β och IL-1β bundet till canakinumab) i serum bedömdes

Antal deltagare med Canakinumab anti-läkemedelsantikroppar (ADA)

ADAs mot canakinumab bedömdes i serum med en validerad immunoassay-metod. Antalet deltagare som hade ett positivt resultat för canakinumab ADA bedömdes