Studie účinnosti a bezpečnosti kanakinumabu u japonských pacientů s AOSD

Experimentální: Canakinumab

Všichni účastníci obdrželi canakinumab jako otevřeně podávanou studijní medikaci. Canakinumab byl podáván subkutánně v dávce 4 mg/kg každé čtyři týdny, s maximální povolenou jednorázovou dávkou 300 mg.

Biologický: Canakinumab

Canakinumab byl poskytován jako 150 mg/1 mL roztok pro subkutánní injekci, podávaný v dávce 4 mg/kg každé čtyři týdny. Lék byl dodáván společností Novartis v jednotlivých 2 mL skleněných lahvičkách, z nichž každá obsahovala 150 mg tekutého canakinumabu. Během studie účastníci dostávali subkutánní injekce canakinumabu 4 mg/kg (až do maxima 300 mg) na místě studie každé čtyři týdny. Každý účastník, který potřeboval dávku vyšší než jediná dávka 150 mg (účastníci > 37,5 kg), dostával dvě s.c. injekce při každém podání.

Ostatní jména:

• ACZ885

Procento účastníků, kteří dosáhli upravené odpovědi American College of Rheumatology (ACR) 30 v týdnu 8

Adaptovaná odpověď ACR30 byla definována jako ≥30% zlepšení oproti výchozí hodnotě u alespoň 3 z následujících 5 klíčových proměnných odpovědi, přičemž u ne více než jedné z těchto proměnných nedošlo ke zhoršení o >30%:

1. Celkové hodnocení aktivity onemocnění lékařem (PhGA) na 0-100 mm vizuální analogové škále (VAS) (0=velmi dobré a 100=velmi špatné).
2. Hodnocení aktivity onemocnění účastníkem (PtGA) na 0-100 mm VAS (0=velmi dobré a 100=velmi špatné).
3. Dotazník zdravotního stavu - index postižení (HAQ-DI): 20 otázek v 8 doménách hodnotících funkční schopnosti. Celkové skóre bylo vypočteno jako průměr skóre pro každou doménu, v rozsahu od 0 (žádné postižení) do 3 (velmi závažné postižení).
4. Počet aktivních kloubů (68 kloubů hodnoceno na bolest/citlivost a 66 na otok)
5. Index zánětu: hladiny C-reaktivního proteinu (CRP) Dále bylo požadováno, aby účastníci neměli v předchozím týdnu žádnou intermitentní horečku.

Počet účastníků, kteří byli schopni snížit dávku kortikosteroidů na základě kritérií úspěšnosti ve 28. týdnu.

Byl vyhodnocen počet účastníků, kteří dosáhli úspěšného snížení dávky kortikosteroidů v týdnu 28. Úspěšné snížení bylo definováno jako splnění jednoho z následujících kritérií při zachování minimální adaptované odpovědi ACR30:

• Účastníci s výchozí dávkou ekvivalentní prednisonu > 0,8 mg/kg/den musí snížit na ≤ 0,5 mg/kg/den
• Účastníci s výchozí dávkou mezi ≥ 0,5 a ≤ 0,8 mg/kg/den musí snížit o ≥ 0,3 mg/kg/den
• Účastníci s jakoukoli výchozí dávkou musí snížit na ≤ 0,2 mg/kg/den
• Účastníci s výchozí dávkou ≤ 0,2 mg/kg/den musí dosáhnout jakéhokoli snížení

Adaptovaná odpověď ACR30 vyžaduje ≥30% zlepšení alespoň ve 3 z následujících 5 proměnných, s maximálně jedním zhoršením o >30% a bez intermitentní horečky v předchozím týdnu:

1. PhGA [0-100 VAS]
2. PtGA [0-100 VAS]
3. HAQ-DI [0-3 škála]
4. Počet aktivních kloubů (bolest/citlivost: 0-68; otok: 0-66)
5. Hladiny CRP

Počet účastníků, kteří splnili upravená kritéria odpovědi ACR 30

Adaptovaná odpověď ACR30 byla definována jako zlepšení o ≥30 % oproti výchozí hodnotě u alespoň 3 z následujících 5 hlavních odpovědních proměnných, přičemž u maximálně jedné z těchto proměnných nedojde ke zhoršení o >30 %:

1. Lékařské globální hodnocení aktivity onemocnění (PhGA) na 0-100 mm VAS (0 = velmi dobré a 100 = velmi špatné).
2. Hodnocení aktivity onemocnění účastníkem (PtGA) na 0-100 mm VAS (0 = velmi dobré a 100 = velmi špatné).
3. Dotazník zdravotního stavu - index postižení (HAQ-DI): 20 otázek v 8 oblastech hodnotících funkční schopnosti. Celkové skóre bylo vypočteno jako průměr skóre pro každou oblast, v rozmezí od 0 (žádné postižení) do 3 (velmi závažné postižení).
4. Počet aktivních kloubů (68 kloubů hodnoceno na bolest/citlivost a 66 na otok)
5. Index zánětu: hladiny C-reaktivního proteinu (CRP) Dále účastníci nesměli mít v předchozím týdnu žádnou intermitentní horečku.

Počet účastníků, kteří dosáhli přizpůsobených kritérií odpovědi ACR 50

Adaptovaná odpověď ACR50 byla definována jako 50% snížení oproti výchozí hodnotě u alespoň 3 z 5 sledovaných proměnných, přičemž u maximálně jedné z těchto proměnných nedošlo ke zhoršení o více než 30 %:

1. Celkové hodnocení aktivity onemocnění lékařem na VAS stupnici 0-100 mm (0 = velmi dobrý a 100 = velmi špatný).
2. Hodnocení aktivity onemocnění účastníkem (PtGA) na VAS stupnici 0-100 mm (0 = velmi dobrý a 100 = velmi špatný).
3. Dotazník hodnocení zdraví – index postižení (HAQ-DI): 20 otázek v 8 oblastech posuzujících funkční schopnosti. Celkové skóre bylo vypočteno jako průměr skóre pro každou oblast, v rozmezí od 0 (žádné postižení) do 3 (velmi závažné postižení).
4. Počet aktivních kloubů (68 kloubů hodnoceno na bolest/citlivost a 66 na otok)
5. Index zánětu: hladina C-reaktivního proteinu (CRP) Navíc účastníci nesměli mít během předchozího týdne intermitentní horečku.

Počet účastníků, kteří dosáhli adaptovaných kritérií odpovědi ACR 70

Adaptovaná odpověď ACR70 byla definována jako 70% redukce mezi výchozí hodnotou u alespoň 3 z 5 proměnných odpovědi, přičemž ne více než jedna z těchto proměnných se nezhoršila o více než 30%:

1. Hodnocení aktivity onemocnění lékařem (PhGA) na 0-100 mm VAS (0=velmi dobré a 100=velmi špatné).
2. Hodnocení aktivity onemocnění účastníkem (PtGA) na 0-100 mm VAS (0=velmi dobré a 100=velmi špatné).
3. Dotazník hodnocení zdraví - index postižení (HAQ-DI): 20 otázek v 8 oblastech hodnotících funkční schopnosti. Celkové skóre bylo vypočítáno jako průměr skóre pro každou oblast, v rozmezí od 0 (žádné postižení) do 3 (velmi závažné postižení).
4. Počet aktivních kloubů (68 kloubů hodnoceno na bolest/citlivost a 66 na otok)
5. Index zánětu: hladiny C-reaktivního proteinu (CRP) Dále účastníci nesměli mít přerušovanou horečku během předcházejícího týdne.

Počet účastníků, kteří dosáhli upravených kritérií odpovědi ACR 90

Adaptovaná odpověď ACR90 byla definována jako 90% redukce mezi výchozí hodnotou u alespoň 3 z 5 proměnných odpovědi, přičemž ne více než jedna z těchto proměnných se nezhoršila o více než 30%:

1. Globální posouzení aktivity onemocnění lékařem (PhGA) na VAS 0-100 mm (0=velmi dobré a 100=velmi špatné).
2. Posouzení aktivity onemocnění účastníkem (PtGA) na VAS 0-100 mm (0=velmi dobré a 100=velmi špatné).
3. Dotazník zdravotního stavu - index postižení (HAQ-DI): 20 otázek v 8 oblastech hodnotících funkční schopnosti. Celkové skóre bylo vypočteno jako průměr skóre pro každou oblast, v rozmezí od 0 (žádné postižení) do 3 (velmi závažné postižení).
4. Počet aktivních kloubů (68 kloubů hodnoceno na bolest/citlivost a 66 na otok)
5. Index zánětu: hladiny C-reaktivního proteinu (CRP) Dále museli účastníci mít během předchozího týdne žádnou přerušovanou horečku.

Počet účastníků, kteří dosáhli adaptovaných kritérií odpovědi ACR 100

Adaptovaná odpověď ACR100 byla definována jako 100% redukce mezi výchozím stavem alespoň u 3 z 5 hodnotících proměnných, přičemž ne více než jedna z těchto proměnných se nezhoršila o více než 30%:

1. Lékařské celkové hodnocení aktivity onemocnění (PhGA) na 0-100 mm VAS (0=velmi dobré a 100=velmi špatné).
2. Hodnocení aktivity onemocnění účastníkem (PtGA) na 0-100 mm VAS (0=velmi dobré a 100=velmi špatné).
3. Dotazník hodnocení zdraví - index invalidity (HAQ-DI): 20 otázek napříč 8 oblastmi hodnotící funkční schopnosti. Celkové skóre bylo vypočítáno jako průměr skóre pro každou oblast, v rozmezí od 0 (žádná invalidita) do 3 (velmi závažná invalidita).
4. Počet aktivních kloubů (68 kloubů hodnoceno na bolest/citlivost a 66 na otok)
5. Index zánětu: hladiny C-reaktivního proteinu (CRP) Dále bylo vyžadováno, aby účastníci neměli přerušovanou horečku během předchozího týdne.

Změna oproti výchozí hodnotě v systémovém příznakovém skóre (SFS)

SFS vyhodnotil 10 příznaků, každý ohodnocený jako 1 (přítomný) nebo 0 (nepřítomný). Celkové skóre se pohybovalo od 0 (žádný přítomen) do 10 (všechny přítomny). Negativní změna oproti výchozímu stavu indikovala klinické zlepšení.

Klinické příznaky:

• Horečka (>37,5 °C po dobu ≥5 po sobě jdoucích dnů)
• Vyrážka (lososově růžová během horečnatých epizod)
• Serositida
• Lymfadenopatie (>1,5 cm)
• Hepatomegalie/splenomegalie (potvrzeno ultrazvukem nebo palpací)

Laboratorní příznaky:

Při výchozím stavu považováno za přítomné, pokud:

• FW ≥20 mm/hod
• CRP ≥10 mg/L
• Počet leukocytů ≥12×10⁹/L
• Hemoglobin ≤11 g/dL
• Trombocyty ≥400×10⁹/L

Během léčby a sledování:

• FW: 0 pokud <20 mm/hod nebo pokles ≥30 %; 1 pokud zvýšení nebo pokles <30 %
• CRP: 0 pokud <10 mg/L nebo pokles ≥30 %; 1 pokud zvýšení nebo pokles <30 %
• Počet leukocytů: 0 pokud <12×10⁹/L nebo pokles ≥20 %; 1 pokud zvýšení nebo pokles <20 %
• Hemoglobin: 0 pokud >11 g/dL nebo zvýšení ≥20 %; 1 pokud pokles nebo zvýšení <20 %
• Trombocyty: 0 pokud <400×10⁹/L nebo pokles ≥20 %; 1 pokud zvýšení nebo pokles <20 %

Změna od výchozí hodnoty v komponentě upraveného ACR: Lékařské globální hodnocení aktivity onemocnění

Lékař posoudil aktivitu onemocnění účastníka na 0–100 mm VAS, od žádné aktivity onemocnění (0 mm) až po velmi závažnou aktivitu onemocnění (100 mm). Negativní změna oproti výchozí hodnotě znamenala zlepšení.

Změna od výchozí hodnoty v komponentě upraveného ACR: Posouzení aktivity onemocnění pacientem

Hodnocení aktivity onemocnění účastníkem bylo hodnoceno na VAS. Škála VAS se pohybuje od 0-100 mm, od žádné bolesti/velmi dobře (0 mm) po velmi silnou bolest/velmi špatně (100 mm). Negativní změna oproti výchozí hodnotě naznačila zlepšení

Změna od výchozí hodnoty v komponentě upraveného ACR: Dotazník hodnocení zdraví – index invalidity (HAQ-DI)

Dotazník HAQ byl použit k posouzení fyzické schopnosti a funkčního stavu účastníků, stejně jako kvality jejich života. Dimenze postižení sestávala z 20 položek s více možnostmi výběru týkajících se obtíží při provádění osmi běžných aktivit denního života: oblékání, vstávání, jídlo, chůze, hygiena, dosah, úchop a běžné činnosti. Každá položka je hodnocena od 0 (žádné obtíže) do 3 (neschopnost provést). Skóre pro každou doménu je nejvyšší skóre položky a celkové skóre je průměrem skóre domén, pohybující se od 0 (žádné postižení) do 3 (těžké postižení). Negativní změna od výchozí hodnoty naznačovala zlepšení.

Změna oproti výchozí hodnotě u komponenty upraveného ACR: Počet aktivních kloubů

Aktivní klouby byly definovány jako klouby s otokem nebo bolestí/citlivostí. 68 kloubů bylo hodnoceno na bolest/citlivost a 66 kloubů na otok.

Počet aktivních kloubů se pohyboval od 0 (žádné aktivní klouby) do 68 (všechny klouby citlivé a/nebo oteklé). Negativní změna od výchozího stavu znamenala zlepšení.

Změna od výchozí hodnoty v komponentě adaptovaného ACR: hladiny C-reaktivního proteinu (CRP)

Hladiny CRP v krvi byly stanoveny. Negativní změna od výchozí hodnoty naznačovala zlepšení systémového zánětu.

Počet účastníků s absencí intermitentní horečky v předchozím týdnu (součást adaptovaného ACR)

Byl vyhodnocen počet účastníků bez přerušované horečky spojené s AOSD (definované jako tělesná teplota v ústech, konečníku nebo podpaží > 38°C pouze po několik hodin během dne).

Změna od výchozí hodnoty v dávce perorálních kortikosteroidů

Dávka perorálního kortikosteroidu byla odvozena z ekvivalentní dávky prednizonu za den. Změna oproti výchozí hodnotě byla vyhodnocena. Negativní změna oproti výchozí hodnotě znamenala snížené užívání kortikosteroidů.

Počet účastníků s vyrážkou nebo bez vyrážky (typická vs. atypická)

Přítomnost nebo nepřítomnost kožní vyrážky byla hodnocena na základě fyzikálního vyšetření, včetně toho, zda je typická a/nebo atypická.

Účastníci s vyrážkou vykazující jak typické, tak atypické rysy byli započítáni do obou podkategorií.

V souhrnné tabulce jsou účastníci pro každou návštěvu klasifikováni jako: vyrážka přítomna (typická a/nebo atypická), vyrážka přítomna (typická), vyrážka přítomna (atypická) nebo vyrážka nepřítomna.

Pro každou návštěvu je jmenovatel použitý pro výpočet procent odpovídající počtu účastníků s dostupnými údaji v této návštěvě.

Změna od výchozí hodnoty ve skóre aktivity onemocnění (DAS)28 - CRP

DAS28-CRP byl složený index validovaný pro pacienty s revmatoidní artritidou (RA). Zohledňoval následující složky: počet citlivých kloubů (0-28), počet oteklých kloubů (0-28), C-reaktivní protein (CRP, mg/L) a pacientovo celkové hodnocení aktivity onemocnění (globální zdraví), hodnocené od 0 (nejlepší) do 100 (nejhorší). Tyto výsledky byly kombinovány za účelem vytvoření skóre DAS28-CRP, které se pohybovalo od 1,0 (remise onemocnění) do 9,4 (vysoká aktivita onemocnění). Záporná změna od výchozí hodnoty u DAS28-CRP indikovala zlepšení

Koncentrace kanakinumabu v čase

Koncentrace kanakinumabu v séru podle návštěvy

Celkové hladiny IL-1β

Celková hladina IL-1β (součet volného IL-1β a IL-1β vázaného na kanakinumab) v séru byla hodnocena

Počet účastníků s protilátkami proti léčivu (ADA) canakinumabu

ADA proti kanakinumabu byly hodnoceny v séru pomocí validovaného imunologického testu. Byl hodnocen počet účastníků, kteří měli pozitivní výsledek ADA proti kanakinumabu.