Estudo da Eficácia e Segurança do Canaquinumabe em Pacientes Japoneses com AOSD

Experimental: Canakinumab

Todos os participantes receberam canakinumab como medicamento do estudo em regime aberto. O canakinumab foi administrado por via subcutânea na dose de 4 mg/kg de quatro em quatro semanas, com uma dose única máxima permitida de 300 mg.

Biológico: Canakinumab

O canakinumab foi fornecido como uma solução de 150 mg/1 mL para injeção subcutânea, administrado numa dose de 4 mg/kg a cada quatro semanas. O medicamento foi fornecido pela Novartis em frascos de vidro individuais de 2 mL, cada um contendo 150 mg de canakinumab líquido. Ao longo do estudo, os participantes receberam injeções subcutâneas de canakinumab 4 mg/kg (até um máximo de 300 mg) no local do estudo a cada quatro semanas. Qualquer participante que necessitasse de uma dose superior a uma dose única de 150 mg (participantes > 37,5 kg) recebeu duas injeções s.c. por administração

Outros nomes:

• ACZ885

Percentagem de Participantes que Alcançaram uma Resposta ACR30 Adaptada do Colégio Americano de Reumatologia na Semana 8

A resposta ACR30 adaptada foi definida como uma melhoria ≥30% em relação à linha de base em pelo menos 3 das seguintes 5 variáveis principais de resposta, com não mais do que uma destas variáveis a piorar >30%:

1. Avaliação global do médico sobre a atividade da doença (PhGA) numa escala visual analógica (EVA) de 0-100 mm (0=muito boa e 100=muito má).
2. Avaliação do participante sobre a atividade da doença (PtGA) numa EVA de 0-100 mm (0=muito boa e 100=muito má).
3. Questionário de Avaliação de Saúde - Índice de incapacidade (HAQ-DI): 20 questões em 8 domínios que avaliam as capacidades funcionais. A pontuação total foi calculada como a média das pontuações de cada domínio, variando de 0 (sem incapacidade) a 3 (incapacidade muito grave).
4. Número de articulações ativas (68 articulações avaliadas para dor/sensibilidade e 66 para inchaço)
5. Índice de inflamação: Níveis de Proteína C-Reativa (PCR) Adicionalmente, os participantes foram obrigados a não ter febre intermitente durante a semana anterior.

Número de Participantes que Conseguram Reduzir os Corticosteroides com Base nos Critérios de Sucesso na Semana 28.

Foi avaliado o número de participantes que alcançaram uma redução bem-sucedida dos corticosteroides na Semana 28. A redução bem-sucedida foi definida como o cumprimento de um dos seguintes critérios e a manutenção de uma resposta ACR30 Adaptada mínima:

• Os participantes com uma dose equivalente de prednisona basal > 0,8 mg/kg/dia devem reduzir para ≤ 0,5 mg/kg/dia
• Os participantes com uma dose basal entre ≥ 0,5 e ≤ 0,8 mg/kg/dia devem reduzir ≥ 0,3 mg/kg/dia
• Os participantes com qualquer dose basal devem reduzir para ≤ 0,2 mg/kg/dia
• Os participantes com uma dose basal ≤ 0,2 mg/kg/dia devem alcançar qualquer redução

A resposta ACR30 Adaptada exige uma melhoria ≥30% em pelo menos 3 das seguintes 5 variáveis, sem mais do que uma pioria >30%, e sem febre intermitente na semana anterior:

1. PhGA [EVA 0-100]
2. PtGA [EVA 0-100]
3. HAQ-DI [escala 0-3]
4. Número de articulações ativas (dor/sensibilidade: 0-68; inchaço: 0-66)
5. Níveis de PCR

Número de Participantes que Alcançaram os Critérios de Resposta ACR 30 Adaptados

A resposta ACR30 adaptada foi definida como uma melhoria ≥30% em relação à linha de base em pelo menos 3 das 5 variáveis de resposta principais seguintes, com não mais do que uma destas variáveis a piorar >30%:

1. Avaliação global do médico sobre a atividade da doença (PhGA) numa EVA de 0-100 mm (0=muito boa e 100=muito má).
2. Avaliação do participante sobre a atividade da doença (PtGA) numa EVA de 0-100 mm (0=muito boa e 100=muito má).
3. Questionário de Avaliação de Saúde - Índice de incapacidade (HAQ-DI): 20 perguntas em 8 domínios que avaliam as capacidades funcionais. A pontuação total foi calculada como a média das pontuações de cada domínio, variando de 0 (sem incapacidade) a 3 (incapacidade muito grave).
4. Número de articulações ativas (68 articulações avaliadas para dor/sensibilidade e 66 para inchaço)
5. Índice de inflamação: Níveis de Proteína C-Reativa (PCR) Adicionalmente, os participantes foram obrigados a não ter febre intermitente durante a semana anterior.

Número de Participantes que Alcançaram Critérios de Resposta ACR 50 Adaptados

A resposta ACR50 adaptada foi definida como uma redução de 50% entre a linha de base em pelo menos 3 das 5 variáveis de resposta, com não mais do que uma destas variáveis a piorar mais de 30%:

1. Avaliação global do médico da atividade da doença numa EVA de 0-100 mm (0=muito boa e 100=muito má).
2. Avaliação do participante da atividade da doença (PtGA) numa EVA de 0-100 mm (0=muito boa e 100=muito má).
3. Questionário de Avaliação da Saúde - índice de incapacidade (HAQ-DI): 20 questões em 8 domínios que avaliam as capacidades funcionais. A pontuação total foi calculada como a média das pontuações de cada domínio, variando de 0 (sem incapacidade) a 3 (incapacidade muito grave).
4. Número de articulações ativas (68 articulações avaliadas para dor/sensibilidade e 66 para inchaço)
5. Índice de inflamação: níveis de proteína C-reativa (CRP) Adicionalmente, foi exigido que os participantes não tivessem febre intermitente durante a semana anterior.

Número de Participantes que Alcançaram os Critérios de Resposta ACR 70 Adaptados

A resposta ACR70 adaptada foi definida como uma redução de 70% em relação ao valor basal em pelo menos 3 das 5 variáveis de resposta, com não mais do que uma destas variáveis a piorar em mais de 30%:

1. Avaliação global do médico sobre a atividade da doença (PhGA) numa EVA de 0-100 mm (0=muito boa e 100=muito má).
2. Avaliação do participante sobre a atividade da doença (PtGA) numa EVA de 0-100 mm (0=muito boa e 100=muito má).
3. Questionário de Avaliação de Saúde - índice de incapacidade (HAQ-DI): 20 questões em 8 domínios que avaliam as capacidades funcionais. A pontuação total foi calculada como a média das pontuações de cada domínio, variando de 0 (sem incapacidade) a 3 (incapacidade muito grave).
4. Número de articulações ativas (68 articulações avaliadas para dor/sensibilidade e 66 para inchaço)
5. Índice de inflamação: níveis de Proteína C-Reativa (PCR) Além disso, os participantes tinham de não ter tido febre intermitente durante a semana anterior.

Número de Participantes que Alcançaram Critérios de Resposta ACR 90 Adaptado

A resposta ACR90 adaptada foi definida como uma redução de 90% em relação à linha de base em pelo menos 3 das 5 variáveis de resposta, sem que mais do que uma destas variáveis piorasse em mais de 30%:

1. Avaliação global da atividade da doença pelo médico (PhGA) numa EVA de 0-100 mm (0=muito boa e 100=muito má).
2. Avaliação da atividade da doença pelo participante (PtGA) numa EVA de 0-100 mm (0=muito boa e 100=muito má).
3. Questionário de Avaliação da Saúde - índice de incapacidade (HAQ-DI): 20 questões em 8 domínios que avaliam as capacidades funcionais. A pontuação total foi calculada como a média das pontuações de cada domínio, variando de 0 (sem incapacidade) a 3 (incapacidade muito grave).
4. Número de articulações ativas (68 articulações avaliadas para dor/sensibilidade e 66 para edema)
5. Índice de inflamação: níveis de Proteína C-Reativa (PCR) Adicionalmente, os participantes não podiam ter febre intermitente durante a semana anterior.

Número de Participantes que Atingiram os Critérios de Resposta ACR 100 Adaptados

A resposta ACR100 adaptada foi definida como uma redução de 100% em relação à linha de base em pelo menos 3 das 5 variáveis de resposta, com não mais do que uma dessas variáveis a piorar mais de 30%:

1. Avaliação global da atividade da doença pelo médico (PhGA) numa EVA de 0-100 mm (0=muito boa e 100=muito má).
2. Avaliação da atividade da doença pelo participante (PtGA) numa EVA de 0-100 mm (0=muito boa e 100=muito má).
3. Questionário de Avaliação da Saúde - índice de incapacidade (HAQ-DI): 20 questões em 8 domínios que avaliam as capacidades funcionais. A pontuação total foi calculada como a média das pontuações de cada domínio, variando de 0 (sem incapacidade) a 3 (incapacidade muito grave).
4. Número de articulações ativas (68 articulações avaliadas quanto a dor/sensibilidade e 66 quanto a inchaço)
5. Índice de inflamação: níveis de Proteína C-reativa (PCR) Além disso, os participantes não podiam ter febre intermitente durante a semana anterior.

Alteração em Relação à Linha de Base na Pontuação de Características Sistémicas (SFS)

O SFS avaliou 10 características, cada uma pontuada como 1 (presente) ou 0 (ausente). A pontuação total variou de 0 (nenhuma presente) a 10 (todas presentes). Uma alteração negativa em relação à linha de base indicou melhoria clínica.

Características clínicas:

• Febre (>37,5°C durante ≥5 dias consecutivos)
• Erupção cutânea (cor salmão durante os episódios febris)
• Serosite
• Linfadenopatia (>1,5 cm)
• Hepatomegalia/esplenomegalia (confirmada por ecografia ou palpação)

Características laboratoriais:

Na linha de base, consideradas presentes se:

• VS ≥20 mm/hora
• PCR ≥10 mg/L
• Contagem de leucócitos ≥12×10⁹/L
• Hemoglobina ≤11 g/dL
• Plaquetas ≥400×10⁹/L

Durante o tratamento e seguimento:

• VS: 0 se <20 mm/hora ou diminuição ≥30%; 1 se aumento ou diminuição <30%
• PCR: 0 se <10 mg/L ou diminuição ≥30%; 1 se aumento ou diminuição <30%
• Contagem de leucócitos: 0 se <12×10⁹/L ou diminuição ≥20%; 1 se aumento ou diminuição <20%
• Hemoglobina: 0 se >11 g/dL ou aumento ≥20%; 1 se diminuição ou aumento <20%
• Plaquetas: 0 se <400×10⁹/L ou diminuição ≥20%; 1 se aumento ou diminuição <20%

Alteração em Relação à Linha de Base no Componente do ACR Adaptado: Avaliação Global da Atividade da Doença pelo Médico

O médico avaliou a atividade da doença do participante numa EVA de 0-100 mm, variando desde nenhuma atividade da doença (0 mm) até atividade da doença muito grave (100 mm). Uma alteração negativa em relação à linha de base indicou melhoria

Alteração em relação à Linha de Base no Componente do ACR Adaptado: Avaliação Global da Atividade da Doença pelo Doente

A avaliação da atividade da doença pelo participante foi avaliada na EVA. A escala EVA varia de 0-100 mm, desde sem dor/muito bem (0 mm) até dor muito intensa/muito mau (100 mm). Uma alteração negativa em relação à linha de base indicou melhoria

Variação em Relação à Linha de Base no Componente do ACR Adaptado: Questionário de Avaliação da Saúde - Índice de Incapacidade (HAQ-DI)

O HAQ foi utilizado para avaliar a capacidade física e o estado funcional dos participantes, bem como a qualidade de vida. A dimensão da incapacidade consistia em 20 itens de escolha múltipla relativos à dificuldade em realizar oito atividades diárias comuns: vestir-se, levantar-se, comer, caminhar, higiene, alcance, preensão e atividades habituais. Cada item é pontuado de 0 (sem dificuldade) a 3 (incapaz de fazer). A pontuação de cada domínio é o item com a pontuação mais alta, e a pontuação total é a média das pontuações dos domínios, variando de 0 (sem incapacidade) a 3 (incapacidade grave). Uma alteração negativa em relação à linha de base indicou melhoria.

Alteração em Relação à Linha de Base no Componente do ACR Adaptado: Número de Articulações Ativas

As articulações ativas foram definidas como articulações com inchaço ou dor/sensibilidade. 68 articulações foram avaliadas quanto a dor/sensibilidade e 66 articulações quanto a inchaço.

O número de articulações ativas variou de 0 (nenhuma articulação ativa) a 68 (todas as articulações sensíveis e/ou inchadas). Uma alteração negativa em relação à linha de base indicou melhoria.

Alteração em relação à Linha de Base no Componente do ACR Adaptado: Níveis de Proteína C-Reativa (PCR)

Os níveis de PCR no sangue foram determinados. Uma alteração negativa em relação à linha de base indicou uma melhoria na inflamação sistémica

Número de Participantes Sem Febre Intermitente na Semana Anterior (Componente do ACR Adaptado)

O número de participantes sem febre intermitente associada à AOSD (definida como temperatura corporal oral, rectal ou axilar > 38°C apenas durante algumas horas do dia) foi avaliado.

Alteração Relativamente à Linha de Base na Dose de Corticosteróide Oral

A dose de corticosteroides orais foi derivada da dose equivalente de prednisona por dia. A alteração em relação à linha de base foi avaliada. Uma alteração negativa em relação à linha de base indicou uma redução na utilização de corticosteroides.

Número de Participantes Com ou Sem Erupção Cutânea (Típica vs. Atípica)

A ausência ou presença de erupção cutânea foi avaliada com base nos achados do exame físico, incluindo se é típica e/ou atípica.

Os participantes com uma erupção que apresentava características tanto típicas como atípicas foram contabilizados em ambas as subcategorias.

Na tabela de resumo, para cada visita, os participantes são classificados como: erupção presente (típica e/ou atípica), erupção presente (típica), erupção presente (atípica) ou sem erupção.

Para cada visita, o denominador utilizado para calcular as percentagens corresponde ao número de participantes com dados disponíveis nessa visita.

Alteração em Relação à Linha de Base na Pontuação de Atividade da Doença (DAS)28 - PCR

O DAS28-CRP foi um índice composto validado para pacientes com artrite reumatoide (AR). Teve em conta os seguintes componentes: contagem de articulações dolorosas (0-28), contagem de articulações inchadas (0-28), proteína C-reativa (CRP, mg/L), e a Avaliação Global da Atividade da Doença pelo Paciente (Saúde Global), classificada de 0 (melhor) a 100 (pior). Estes resultados foram combinados para produzir a pontuação DAS28-CRP, que variava de 1,0 (remissão da doença) a 9,4 (alta atividade da doença). Uma alteração negativa em relação à linha de base no DAS28-CRP indicou uma melhoria

Concentrações de Canakinumab ao Longo do Tempo

Concentrações séricas de canakinumab por consulta

Níveis Totais de IL-1β

Foi avaliado o IL-1β total (soma do IL-1β livre e ligado ao canakinumab) no soro

Número de Participantes com Anticorpos Anti-medicamento (ADA) do Canakinumab

Os ADA contra o canakinumab foram avaliados no soro utilizando um ensaio de imunoensaio validado. O número de participantes que teve um resultado positivo de ADA para canakinumab foi avaliado