Badanie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania kanakinumabu u japońskich pacjentów z AOSD

Eksperymentalny: Canakinumab

Wszyscy uczestnicy otrzymywali kanakinumab jako otwarty lek w badaniu. Kanakinumab podawano podskórnie w dawce 4 mg/kg co cztery tygodnie, z maksymalną dopuszczalną pojedynczą dawką 300 mg.

Biologiczny: Kanakinumab

Canakinumab był dostarczany jako 150 mg/1 mL roztwór do podania podskórnego, podawany w dawce 4 mg/kg co cztery tygodnie. Lek został dostarczony przez firmę Novartis w indywidualnych 2 mL szklanych fiolkach, z których każda zawierała 150 mg płynnego canakinumabu. W trakcie badania uczestnicy otrzymywali podskórne iniekcje canakinumabu 4 mg/kg (do maksymalnie 300 mg) w ośrodku badawczym co cztery tygodnie. Każdy uczestnik, który wymagał dawki większej niż pojedyncza dawka 150 mg (uczestnicy > 37,5 kg) otrzymywał dwie iniekcje s.c. na podanie

Inne nazwy:

• ACZ885

Odsetek uczestników, którzy osiągnęli zmodyfikowaną odpowiedź według Amerykańskiego Kolegium Reumatologii (ACR) 30 w 8. tygodniu

Zaadaptowaną odpowiedź ACR30 zdefiniowano jako poprawę o ≥30% w porównaniu z wartością wyjściową w co najmniej 3 z następujących 5 podstawowych zmiennych odpowiedzi, przy czym nie więcej niż jedna z tych zmiennych może się pogorszyć o >30%:

1. Ocena globalna aktywności choroby przez lekarza (PhGA) w skali wizualno-analogowej (VAS) 0-100 mm (0=bardzo dobra, a 100=bardzo zła).
2. Ocena globalna aktywności choroby przez uczestnika (PtGA) w skali VAS 0-100 mm (0=bardzo dobra, a 100=bardzo zła).
3. Kwestionariusz oceny stanu zdrowia – wskaźnik niepełnosprawności (HAQ-DI): 20 pytań w 8 obszarach oceniających zdolności funkcjonalne. Wynik całkowity obliczono jako średnią wyników dla każdego obszaru, w zakresie od 0 (brak niepełnosprawności) do 3 (bardzo ciężka niepełnosprawność).
4. Liczba aktywnych stawów (oceniono 68 stawów pod kątem bólu/nadwrażliwości oraz 66 pod kątem obrzęku)
5. Wskaźnik stanu zapalnego: poziomy białka C-reaktywnego (CRP) Dodatkowo uczestnicy nie mogli mieć przerywanej gorączki w poprzednim tygodniu.

Liczba uczestników, którzy byli w stanie zmniejszyć dawkę kortykosteroidów na podstawie kryteriów sukcesu w 28. tygodniu.

Oceniono liczbę uczestników osiągających udane zmniejszanie dawki kortykosteroidów w 28. tygodniu. Udane zmniejszanie dawki zdefiniowano jako spełnienie jednego z poniższych kryteriów i utrzymanie minimalnej odpowiedzi Adapted ACR30:

• Uczestnicy z wyjściową dawką równoważną prednizonu > 0,8 mg/kg/dzień muszą zmniejszyć dawkę do ≤ 0,5 mg/kg/dzień
• Uczestnicy z wyjściową dawką ≥ 0,5 i ≤ 0,8 mg/kg/dzień muszą zmniejszyć dawkę o ≥ 0,3 mg/kg/dzień
• Uczestnicy z dowolną dawką wyjściową muszą zmniejszyć dawkę do ≤ 0,2 mg/kg/dzień
• Uczestnicy z wyjściową dawką ≤ 0,2 mg/kg/dzień muszą osiągnąć jakiekolwiek zmniejszenie dawki

Odpowiedź Adapted ACR30 wymaga ≥30% poprawy w co najmniej 3 z poniższych 5 zmiennych, z nie więcej niż jednym pogorszeniem >30% i bez przerywanej gorączki w poprzednim tygodniu:

1. PhGA [0-100 VAS]
2. PtGA [0-100 VAS]
3. HAQ-DI [skala 0-3]
4. Liczba aktywnych stawów (ból/wrażliwość: 0-68; obrzęk: 0-66)
5. Poziomy CRP

Liczba uczestników, którzy osiągnęli zaadaptowane kryteria odpowiedzi ACR 30

Zmodyfikowaną odpowiedź ACR30 zdefiniowano jako poprawę o ≥30% w stosunku do wartości wyjściowej w co najmniej 3 z poniższych 5 podstawowych zmiennych odpowiedzi, przy czym nie więcej niż jedna z tych zmiennych nie pogorszyła się o >30%:

1. Ocena aktywności choroby przez lekarza (PhGA) w skali VAS 0-100 mm (0=bardzo dobra i 100=bardzo zła).
2. Ocena aktywności choroby przez uczestnika (PtGA) w skali VAS 0-100 mm (0=bardzo dobra i 100=bardzo zła).
3. Kwestionariusz oceny stanu zdrowia - wskaźnik niepełnosprawności (HAQ-DI): 20 pytań w 8 dziedzinach oceniających zdolności funkcjonalne. Łączny wynik obliczono jako średnią wyników dla każdej dziedziny, w zakresie od 0 (brak niepełnosprawności) do 3 (bardzo ciężka niepełnosprawność).
4. Liczba aktywnych stawów (oceniano 68 stawów pod kątem bólu/nadwrażliwości i 66 pod kątem obrzęku)
5. Wskaźnik stanu zapalnego: poziom białka C-reaktywnego (CRP) Dodatkowo uczestnicy musieli nie mieć epizodycznej gorączki w ciągu poprzedniego tygodnia.

Liczba uczestników, którzy spełnili zmodyfikowane kryteria odpowiedzi ACR 50

Skorygowaną odpowiedź ACR50 zdefiniowano jako 50% redukcję między wartością wyjściową w co najmniej 3 z 5 zmiennych odpowiedzi, przy czym nie więcej niż jedna z tych zmiennych nie pogorszyła się o więcej niż 30%:

1. Globalna ocena aktywności choroby przez lekarza na skali VAS 0-100 mm (0=bardzo dobra, 100=bardzo zła).
2. Ocena aktywności choroby przez uczestnika (PtGA) na skali VAS 0-100 mm (0=bardzo dobra, 100=bardzo zła).
3. Kwestionariusz oceny stanu zdrowia - wskaźnik niepełnosprawności (HAQ-DI): 20 pytań w 8 obszarach oceniających zdolności funkcjonalne. Łączny wynik obliczono jako średnią wyników dla każdego obszaru, w zakresie od 0 (brak niepełnosprawności) do 3 (bardzo ciężka niepełnosprawność).
4. Liczba aktywnych stawów (oceniono 68 stawów pod kątem bólu/wrażliwości i 66 pod kątem obrzęku)
5. Wskaźnik stanu zapalnego: poziomy białka C-reaktywnego (CRP) Dodatkowo uczestnicy musieli nie mieć przerywanej gorączki w poprzednim tygodniu.

Liczba uczestników, którzy spełnili zmodyfikowane kryteria odpowiedzi ACR 70

Zdefiniowano zmodyfikowaną odpowiedź ACR70 jako 70% redukcję w porównaniu z wartością wyjściową w co najmniej 3 z 5 zmiennych odpowiedzi, przy czym nie więcej niż jedna z tych zmiennych nie pogorszyła się o więcej niż 30%:

1. Ocena globalna aktywności choroby przez lekarza (PhGA) w skali VAS 0-100 mm (0=bardzo dobra, 100=bardzo zła).
2. Ocena globalna aktywności choroby przez uczestnika (PtGA) w skali VAS 0-100 mm (0=bardzo dobra, 100=bardzo zła).
3. Kwestionariusz oceny zdrowia – wskaźnik niepełnosprawności (HAQ-DI): 20 pytań w 8 domenach oceniających zdolności funkcjonalne. Łączny wynik obliczono jako średnią wyników dla każdej domeny, w zakresie od 0 (brak niepełnosprawności) do 3 (bardzo ciężka niepełnosprawność).
4. Liczba aktywnych stawów (oceniono 68 stawów pod kątem bólu/nadwrażliwości i 66 pod kątem obrzęku)
5. Wskaźnik zapalenia: poziomy białka C-reaktywnego (CRP) Dodatkowo uczestnicy musieli nie mieć przerywanej gorączki w poprzednim tygodniu.

Liczba uczestników, którzy osiągnęli dostosowane kryteria odpowiedzi ACR 90

Odpowiedź ACR90 zdefiniowano jako redukcję o 90% w porównaniu z wartościami wyjściowymi w co najmniej 3 z 5 zmiennych odpowiedzi, przy czym nie więcej niż jedna z tych zmiennych nie pogorszyła się o ponad 30%:

1. Ocena globalna aktywności choroby przez lekarza (PhGA) w skali VAS 0-100 mm (0=bardzo dobra, 100=bardzo zła).
2. Ocena globalna aktywności choroby przez uczestnika (PtGA) w skali VAS 0-100 mm (0=bardzo dobra, 100=bardzo zła).
3. Kwestionariusz oceny stanu zdrowia - wskaźnik niepełnosprawności (HAQ-DI): 20 pytań w 8 obszarach oceniających zdolności funkcjonalne. Łączny wynik obliczono jako średnią wyników dla każdego obszaru, w zakresie od 0 (brak niepełnosprawności) do 3 (bardzo ciężka niepełnosprawność).
4. Liczba aktywnych stawów (oceniono 68 stawów pod kątem bólu/wrażliwości i 66 pod kątem obrzęku)
5. Wskaźnik stanu zapalnego: poziom białka C-reaktywnego (CRP) Dodatkowo uczestnicy musieli nie mieć przerywanej gorączki w poprzednim tygodniu.

Liczba uczestników, którzy osiągnęli zaadaptowane kryteria odpowiedzi ACR 100

Skorygowaną odpowiedź ACR100 zdefiniowano jako 100% redukcji w porównaniu z wartością wyjściową w co najmniej 3 z 5 zmiennych odpowiedzi, przy czym nie więcej niż jedna z tych zmiennych pogorszyła się o więcej niż 30%:

1. Globalna ocena aktywności choroby przez lekarza (PhGA) na 0-100 mm skali VAS (0=bardzo dobra i 100=bardzo zła).
2. Ocena aktywności choroby przez uczestnika (PtGA) na 0-100 mm skali VAS (0=bardzo dobra i 100=bardzo zła).
3. Kwestionariusz oceny stanu zdrowia - wskaźnik niepełnosprawności (HAQ-DI): 20 pytań w 8 domenach oceniających zdolności funkcjonalne. Wynik całkowity obliczono jako średnią wyników dla każdej domeny, w zakresie od 0 (brak niepełnosprawności) do 3 (bardzo ciężka niepełnosprawność).
4. Liczba aktywnych stawów (oceniono 68 stawów pod kątem bólu/wrażliwości i 66 pod kątem obrzęku)
5. Wskaźnik stanu zapalnego: poziomy białka C-reaktywnego (CRP) Dodatkowo uczestnicy musieli nie mieć przerywanej gorączki w poprzednim tygodniu.

Zmiana od wartości wyjściowej w skali objawów ogólnoustrojowych (SFS)

SFS oceniał 10 cech, każda oceniana jako 1 (obecna) lub 0 (nieobecna). Całkowity wynik wahał się od 0 (żadna obecna) do 10 (wszystkie obecne). Zmiana ujemna w porównaniu z wartością wyjściową wskazywała na poprawę kliniczną.

Cechy kliniczne:

• Gorączka (>37,5°C przez ≥5 kolejnych dni)
• Wysypka (łososio-różowa podczas epizodów gorączkowych)
• Zapalenie błon surowiczych
• Powiększenie węzłów chłonnych (>1,5 cm)
• Powiększenie wątroby/śledziony (potwierdzone badaniem USG lub palpacyjnie)

Cechy laboratoryjne:

W punkcie wyjściowym uznawane za obecne, jeśli:

• OB ≥20 mm/godzinę
• CRP ≥10 mg/L
• Liczba leukocytów ≥12×10⁹/L
• Hemoglobina ≤11 g/dL
• Płytki krwi ≥400×10⁹/L

Podczas leczenia i obserwacji:

• OB: 0 jeśli <20 mm/godzinę lub zmniejszenie ≥30%; 1 jeśli wzrost lub zmniejszenie <30%
• CRP: 0 jeśli <10 mg/L lub zmniejszenie ≥30%; 1 jeśli wzrost lub zmniejszenie <30%
• Liczba leukocytów: 0 jeśli <12×10⁹/L lub zmniejszenie ≥20%; 1 jeśli wzrost lub zmniejszenie <20%
• Hemoglobina: 0 jeśli >11 g/dL lub wzrost ≥20%; 1 jeśli zmniejszenie lub wzrost <20%
• Płytki krwi: 0 jeśli <400×10⁹/L lub zmniejszenie ≥20%; 1 jeśli wzrost lub zmniejszenie <20%

Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej w składniku zmodyfikowanego ACR: Ocena globalna aktywności choroby przez lekarza

Lekarz ocenił aktywność choroby uczestnika na skali VAS 0-100 mm, od braku aktywności choroby (0 mm) do bardzo ciężkiej aktywności choroby (100 mm). Negatywna zmiana w porównaniu do wartości wyjściowej wskazywała na poprawę.

Zmiana względem wartości początkowej w składowej dostosowanej skali ACR: Globalna ocena aktywności choroby przez pacjenta

Ocena aktywności choroby przez uczestnika była oceniana za pomocą skali VAS. Skala VAS obejmuje zakres od 0-100 mm, od braku bólu/bardzo dobrze (0 mm) do bardzo silnego bólu/bardzo źle (100 mm). Negatywna zmiana w stosunku do wartości wyjściowej wskazywała na poprawę

Zmiana względem wartości wyjściowej w komponencie zmodyfikowanego ACR: Kwestionariusza oceny stanu zdrowia - Wskaźnika niepełnosprawności (HAQ-DI)

Kwestionariusz HAQ został wykorzystany do oceny zdolności fizycznej i stanu funkcjonalnego uczestników, a także jakości życia. Wymiar niepełnosprawności składał się z 20 pytań wielokrotnego wyboru dotyczących trudności w wykonywaniu ośmiu typowych czynności dnia codziennego: ubierania się, wstawania, jedzenia, chodzenia, higieny, sięgania, chwytania oraz zwykłych czynności. Każda pozycja jest oceniana od 0 (brak trudności) do 3 (niezdolność do wykonania). Wynik dla każdej domeny jest najwyższą oceną pozycji, a wynik całkowity jest średnią wyników domen, w zakresie od 0 (brak niepełnosprawności) do 3 (ciężka niepełnosprawność). Negatywna zmiana w stosunku do wartości wyjściowej wskazywała na poprawę.

Zmiana względem wartości wyjściowej w komponencie zaadaptowanego ACR: Liczba aktywnych stawów

Aktywne stawy zostały zdefiniowane jako stawy z obrzękiem lub bólem/wrażliwością na dotyk. Oceniono 68 stawów pod kątem bólu/wrażliwości na dotyk i 66 stawów pod kątem obrzęku.

Liczba aktywnych stawów wahała się od 0 (brak aktywnych stawów) do 68 (wszystkie stawy wrażliwe i/lub obrzęknięte). Ujemna zmiana w stosunku do wartości wyjściowej wskazywała na poprawę.

Zmiana od wartości wyjściowej w składniku zmodyfikowanego ACR: Poziom białka C-reaktywnego (CRP)

Poziom CRP we krwi został określony. Negatywna zmiana w porównaniu z wartością wyjściową wskazywała na poprawę w zakresie ogólnoustrojowego stanu zapalnego.

Liczba uczestników bez gorączki przerywanej w poprzednim tygodniu (składowa zaadaptowanych kryteriów ACR)

Oceniono liczbę uczestników bez przerywanej gorączki związanej z AOSD (zdefiniowanej jako temperatura ciała mierzona doustnie, doodbytniczo lub pod pachą > 38°C tylko przez kilka godzin w ciągu dnia).

Zmiana od wartości początkowej w dawce kortykosteroidów doustnych

Dawka doustnego kortykosteroidu została wyliczona na podstawie dawki równoważnej prednizonu na dzień. Zmianę od wartości wyjściowej oceniono. Negatywna zmiana od wartości wyjściowej wskazywała na zmniejszone stosowanie kortykosteroidów.

Liczba uczestników z wysypką lub bez wysypki (typowa vs. atypowa)

Obecność lub brak wysypki skórnej oceniano na podstawie wyników badania fizykalnego, w tym tego, czy jest ona typowa i/lub atypowa.

Uczestnicy z wysypką wykazującą zarówno cechy typowe, jak i atypowe, byli uwzględniani w obu podkategoriach.

W tabeli podsumowującej dla każdej wizyty uczestnicy są klasyfikowani jako: wysypka obecna (typowa i/lub atypowa), wysypka obecna (typowa), wysypka obecna (atypowa) lub brak wysypki.

Dla każdej wizyty mianownik użyty do obliczenia procentów odpowiada liczbie uczestników z dostępnymi danymi w danej wizycie.

Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej wskaźnika aktywności choroby (DAS)28 - CRP

DAS28-CRP był złożonym wskaźnikiem zwalidowanym dla pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS). Uwzględniał następujące składniki: liczbę bolesnych stawów (0-28), liczbę obrzękniętych stawów (0-28), białko C-reaktywne (CRP, mg/L) oraz globalną ocenę aktywności choroby przez pacjenta (Global Health), ocenianą od 0 (najlepsza) do 100 (najgorsza). Te wyniki łączono, aby uzyskać wynik DAS28-CRP, który mieścił się w zakresie od 1,0 (remisja choroby) do 9,4 (wysoka aktywność choroby). Negatywna zmiana w stosunku do wartości wyjściowej w DAS28-CRP wskazywała na poprawę.

Stężenia Kanakinumabu w Czasie

Stężenia kanakinumabu w surowicy według wizyt

Całkowite poziomy IL-1β

Oceniano całkowite IL-1β (sumę IL-1β wolnego i związanego z kanakinumabem) w surowicy

Liczba uczestników z przeciwciałami anty-lekowymi (ADA) kanakinumabu

Przeciwciała ADA przeciwko kanakinumabowi oceniano w surowicy przy użyciu walidowanego testu immunologicznego. Oceniono liczbę uczestników, u których uzyskano wynik pozytywny na obecność przeciwciał ADA przeciwko kanakinumabowi.