일본인 AOSD 환자를 대상으로 한 Canakinumab의 효능 및 안전성 연구

실험적: 카나키누맙

모든 참가자는 개방형 연구 약물로 카나키누맙을 투여받았습니다. 카나키누맙은 4주마다 4mg/kg 용량으로 피하 투여되었으며, 최대 허용 단일 용량은 300mg이었습니다.

생물학적: 카나키누맙

카나키누맙은 150 mg/1 mL 농도의 피하주사용 용액으로 제공되었으며, 4 mg/kg 용량으로 4주마다 투여되었습니다. 이 약물은 노바티스에서 제공한 개별 2 mL 유리 바이알에 150 mg의 액체 카나키누맙이 담겨 있었습니다. 연구 기간 동안 참가자들은 연구 현장에서 카나키누맙 4 mg/kg(최대 300 mg까지)을 피하주사로 4주마다 투여받았습니다. 150 mg 단일 용량보다 큰 용량이 필요한 참가자(체중 > 37.5 kg)는 투여 시마다 두 번의 피하주사를 받았습니다.

다른 이름들:

• ACZ885

8주차에 적응형 미국 류마티스학회(ACR) 30 반응을 달성한 참가자의 비율

적응된 ACR30 반응은 다음 5가지 핵심 반응 변수 중 적어도 3개에서 기준선 대비 30% 이상의 개선을 보이되, 이들 변수 중 1개 이상이 30% 이상 악화되지 않은 경우로 정의되었습니다:

1. 의사의 질병 활동도 전반적 평가(PhGA)는 0-100 mm 시각 아날로그 척도(VAS)로 평가함(0=매우 양호, 100=매우 불량).
2. 참가자의 질병 활동도 평가(PtGA)는 0-100 mm VAS로 평가함(0=매우 양호, 100=매우 불량).
3. 건강 평가 설문지-장애 지수(HAQ-DI): 기능적 능력을 평가하는 8개 영역에 걸친 20개 문항. 총점은 각 영역별 점수의 평균으로 계산되며, 0(장애 없음)부터 3(매우 심한 장애)까지의 범위를 가짐.
4. 활성 관절 수(통증/압통은 68개 관절, 부종은 66개 관절 평가)
5. 염증 지표: C-반응성 단백질(CRP) 수치 추가적으로, 참가자는 직전 주 동안 간헐적 발열이 없어야 함.

성공 기준에 따라 28주차에 코르티코스테로이드 감량이 가능했던 참가자 수.

제28주에 성공적인 코르티코스테로이드 감량을 달성한 참가자 수가 평가되었습니다. 성공적인 감량은 다음 기준 중 하나를 충족하고 최소 Adapted ACR30 반응을 유지하는 것으로 정의되었습니다:

• 기초 프레드니손 등가 용량 > 0.8 mg/kg/일인 참가자는 ≤ 0.5 mg/kg/일로 감량해야 합니다.
• 기초 용량이 ≥ 0.5 및 ≤ 0.8 mg/kg/일 사이인 참가자는 ≥ 0.3 mg/kg/일로 감량해야 합니다.
• 기초 용량에 관계없이 모든 참가자는 ≤ 0.2 mg/kg/일로 감량해야 합니다.
• 기초 용량 ≤ 0.2 mg/kg/일인 참가자는 감량을 달성해야 합니다.

Adapted ACR30 반응은 다음 5가지 변수 중 최소 3가지에서 ≥30% 개선이 필요하며, 1개 이상의 변수가 >30% 악화되지 않아야 하며, 이전 주에 간헐적 발열이 없어야 합니다:

1. 의사 전반적 평가 [0-100 VAS]
2. 환자 전반적 평가 [0-100 VAS]
3. HAQ-DI [0-3 척도]
4. 활동성 관절 수 (통증/압통: 0-68; 부종: 0-66)
5. CRP 수치

적응된 ACR 30 반응 기준을 달성한 참가자 수

적응형 ACR30 반응은 다음 5가지 핵심 반응 변수 중 적어도 3개에서 기준선 대비 30% 이상의 개선을 보이며, 이들 변수 중 하나 이상이 30% 이상 악화되지 않는 것으로 정의되었습니다:

1. 의사의 질병 활동도 전반적 평가(PhGA): 0-100 mm VAS (0=매우 양호, 100=매우 불량).
2. 참가자의 질병 활동도 평가(PtGA): 0-100 mm VAS (0=매우 양호, 100=매우 불량).
3. 건강 평가 설문지-장애 지수(HAQ-DI): 기능적 능력을 평가하는 8개 영역에 걸친 20개 문항. 총점은 각 영역의 점수 평균으로 계산되며, 0(장애 없음)에서 3(매우 심각한 장애) 범위입니다.
4. 활성 관절 수(통증/압통 평가 68개 관절, 부종 평가 66개 관절)
5. 염증 지표: C-반응성 단백질(CRP) 수치. 추가적으로, 참가자는 직전 주 동안 간헐적 발열이 없어야 했습니다.

적응형 ACR 50 반응 기준을 달성한 참가자 수

적응된 ACR50 반응은 5가지 반응 변수 중 최소 3가지에서 기준선 대비 50% 감소로 정의되었으며, 이들 변수 중 최대 하나만이 30% 이상 악화되지 않아야 합니다:

1. 의사의 질병 활동성 전반적 평가: 0-100 mm VAS(0=매우 양호, 100=매우 불량).
2. 참가자의 질병 활동성 평가(PtGA): 0-100 mm VAS(0=매우 양호, 100=매우 불량).
3. 건강 평가 설문지-장애 지수(HAQ-DI): 기능적 능력을 평가하는 8개 영역에 걸친 20개 문항. 총점은 각 영역 점수의 평균으로 계산되며, 0(장애 없음)부터 3(매우 심한 장애)까지 범위를 가집니다.
4. 활성 관절 수(68개 관절은 통증/압통 평가, 66개 관절은 부종 평가)
5. 염증 지표: C-반응성 단백질(CRP) 수치. 추가로 참가자는 직전 1주일 동안 간헐적 발열이 없어야 했습니다.

적응형 ACR 70 반응 기준을 달성한 참가자 수

적응된 ACR70 반응은 5가지 반응 변수 중 적어도 3개에서 기준선 대비 70% 감소를 나타내며, 이들 변수 중 1개 이상이 30% 이상 악화되지 않도록 정의되었습니다:

1. 의사의 질병 활동 전반적 평가(PhGA): 0-100 mm VAS (0=매우 좋음, 100=매우 나쁨).
2. 참가자의 질병 활동 평가(PtGA): 0-100 mm VAS (0=매우 좋음, 100=매우 나쁨).
3. 건강 평가 설문지-장애 지수(HAQ-DI): 기능적 능력을 평가하는 8개 영역에 걸친 20개 문항. 총 점수는 각 영역의 점수 평균으로 계산되며, 0(장애 없음)에서 3(매우 심각한 장애)까지의 범위를 가집니다.
4. 활성 관절 수(통증/압통에 대해 68개 관절, 부종에 대해 66개 관절 평가)
5. 염증 지표: C-반응성 단백질(CRP) 수치 추가로, 참가자는 이전 주 동안 간헐적 발열이 없어야 했습니다.

적응형 ACR 90 반응 기준을 달성한 참가자 수

적응형 ACR90 반응은 5가지 반응 변수 중 적어도 3개에서 기준선 대비 90% 감소를 보이며, 이러한 변수 중 하나 이상이 30% 이상 악화되지 않은 것으로 정의되었습니다:

1. 의사의 질병 활동 전역 평가(PhGA): 0-100 mm VAS(0=매우 양호, 100=매우 불량).
2. 참가자의 질병 활동 평가(PtGA): 0-100 mm VAS(0=매우 양호, 100=매우 불량).
3. 건강 평가 설문지-장애 지수(HAQ-DI): 기능적 능력을 평가하는 8개 영역에 걸친 20개 문항. 총점은 각 영역의 점수 평균으로 계산되며, 0(장애 없음)에서 3(매우 심한 장애)까지의 범위를 가집니다.
4. 활성 관절 수(68개 관절은 통증/압통으로 평가, 66개 관절은 부종으로 평가).
5. 염증 지표: C-반응성 단백질(CRP) 수치. 또한, 참가자는 직전 주 동안 간헐적 발열이 없어야 했습니다.

적응된 ACR 100 반응 기준을 달성한 참가자 수

적응된 ACR100 반응은 5가지 반응 변수 중 최소 3개에서 기준선 대비 100% 감소를 보이며, 이 변수 중 하나 이상이 30% 이상 악화되지 않는 것으로 정의되었습니다:

1. 의사의 질병 활동도 전반적 평가(PhGA): 0-100 mm VAS(0=매우 양호, 100=매우 불량).
2. 참가자의 질병 활동도 평가(PtGA): 0-100 mm VAS(0=매우 양호, 100=매우 불량).
3. 건강 평가 설문지-장애 지수(HAQ-DI): 기능적 능력을 평가하는 8개 영역에 걸친 20개 문항. 총점은 각 영역의 점수 평균으로 계산되며, 0(장애 없음)에서 3(매우 심각한 장애)까지 범위를 가집니다.
4. 활성 관절 수(68개 관절은 통증/압통, 66개 관절은 부종 평가)
5. 염증 지표: C-반응성 단백질(CRP) 수치. 추가로 참가자는 직전 주 동안 간헐적 발열이 없어야 했습니다.

기저선 대비 전신 증상 점수(SFS) 변화

SFS는 10가지 특징을 평가하며, 각 특징은 1(존재) 또는 0(부재)로 점수가 매겨집니다. 총 점수 범위는 0(하나도 없음)에서 10(모두 존재)입니다. 기준선에서의 음의 변화는 임상적 개선을 나타냅니다.

임상적 특징:

• 발열(>37.5°C, 5일 이상 연속)
• 발진(발열 시기에 연어색)
• 장막염
• 림프절병증(>1.5 cm)
• 간비대/비장비대(초음파 또는 촉진으로 확인)

검사실 특징:

기준선에서, 다음과 같은 경우 존재하는 것으로 간주:

• ESR ≥20 mm/시간
• CRP ≥10 mg/L
• WBC 수 ≥12×10⁹/L
• 혈색소 ≥11 g/dL
• 혈소판 ≥400×10⁹/L

치료 및 추적 관찰 중:

• ESR: <20 mm/시간 또는 감소 ≥30%이면 0; 증가 또는 감소 <30%이면 1
• CRP: <10 mg/L 또는 감소 ≥30%이면 0; 증가 또는 감소 <30%이면 1
• WBC 수: <12×10⁹/L 또는 감소 ≥20%이면 0; 증가 또는 감소 <20%이면 1
• 혈색소: >11 g/dL 또는 증가 ≥20%이면 0; 감소 또는 증가 <20%이면 1
• 혈소판: <400×10⁹/L 또는 감소 ≥20%이면 0; 증가 또는 감소 <20%이면 1

적응형 ACR 구성 요소의 기저선 대비 변화: 의사의 질병 활동도 전반적 평가

의사는 참가자의 질병 활동을 0-100 mm VAS로 평가했으며, 이는 질병 활동 없음(0 mm)에서 매우 심각한 질병 활동(100 mm)까지 범위를 나타냅니다. 기저선 대비 음의 변화는 개선을 나타냅니다.

Adapted ACR 구성 요소의 기준선 대비 변화: 환자의 질병 활동도 전반적 평가

참가자의 질병 활동성 평가는 VAS로 평가되었습니다. VAS 척도는 0-100mm 범위로, 통증 없음/매우 양호함(0mm)에서 매우 심한 통증/매우 나쁨(100mm)까지입니다. 기준선 대비 음의 변화는 개선을 나타냅니다.

조정된 ACR 구성요소의 기준선 대비 변화: 건강 평가 설문지-장애 지수 (HAQ-DI)

HAQ는 참가자들의 신체 능력과 기능적 상태, 그리고 삶의 질을 평가하기 위해 사용되었습니다. 장애 차원은 여덟 가지 일상 활동(옷 입기, 일어나기, 식사하기, 걷기, 위생 관리, 손 뻗기, 손잡이, 일상 활동) 수행의 어려움에 관한 20개의 객관식 항목으로 구성되었습니다. 각 항목은 0(어려움 없음)부터 3(수행 불가)까지 점수가 매겨집니다. 각 영역의 점수는 가장 높은 항목 점수이며, 총점은 영역 점수의 평균으로 0(장애 없음)부터 3(심각한 장애)까지의 범위를 가집니다. 기준선 대비 부정적인 변화는 개선을 나타냅니다.

적응형 ACR 구성 요소의 기준선 대비 변화: 활동성 관절 수

활성 관절은 부종 또는 통증/압통이 있는 관절로 정의되었습니다. 통증/압통은 68개 관절에서 평가되었으며, 부종은 66개 관절에서 평가되었습니다.

활성 관절 수는 0개(활성 관절 없음)에서 68개(모든 관절이 압통 및/또는 부종 있음)까지 범위를 가졌습니다. 기저치 대비 음성 변화는 개선을 나타냅니다.

적응형 ACR 구성 요소의 C-반응성 단백질(CRP) 수준 변화: 기준치 대비 변화

혈액 내 CRP 수치는 측정되었습니다. 기준선 대비 음의 변화는 전신 염증의 개선을 나타냈습니다.

지난 1주일 동안 간헐적 발열이 없는 참가자 수 (수정된 ACR의 구성 요소)

AOSD와 관련된 간헐적 발열(구강, 직장 또는 겨드랑이 체온이 하루 중 몇 시간 동안만 38°C를 초과하는 것으로 정의됨)이 없는 참가자의 수가 평가되었습니다.

경구 코르티코스테로이드 용량의 기저선 대비 변화

경구 코르티코스테로이드 용량은 하루 프레드니손 등가 용량에서 도출되었습니다. 기준선 대비 변화가 평가되었습니다. 기준선 대비 음의 변화는 코르티코스테로이드 사용 감소를 나타냈습니다.

발진 유무 참가자 수 (전형적 vs 비전형적)

피부 발진의 유무는 전형적이고/또는 비전형적인지를 포함한 신체 검사 결과를 바탕으로 평가되었습니다.

전형적 및 비전형적 특징을 모두 보이는 발진이 있는 참가자는 두 하위 범주 모두에 포함되었습니다.

요약표에서 각 방문 시 참가자는 발진 있음(전형적 및/또는 비전형적), 발진 있음(전형적), 발진 있음(비전형적) 또는 발진 없음으로 분류됩니다.

각 방문에서 백분율을 계산하는 데 사용된 분모는 해당 방문 시 사용 가능한 데이터가 있는 참가자 수에 해당합니다.

기저선 대비 질병 활동 점수(DAS)28 - CRP 변화

DAS28-CRP는 류마티스 관절염(RA) 환자에게 검증된 복합 지표였습니다. 다음 구성 요소를 고려했습니다: 압통 관절 수(0-28), 부종 관절 수(0-28), C-반응성 단백질(CRP, mg/L), 환자의 질병 활동도 전반적 평가(Global Health, 0(최상)~100(최악) 등급). 이 결과들을 결합하여 DAS28-CRP 점수를 산출했으며, 이는 1.0(질병 관해)에서 9.4(높은 질병 활동도) 범위였습니다. DAS28-CRP 기준선 대비 음의 변화는 개선을 나타냈습니다.

카나키누맙 농도 시간 경과에 따른 변화

방문별 세럼 카나키누맙 농도

총 IL-1β 수준

혈청 내 총 IL-1β(유리 IL-1β와 카나키누맙에 결합된 IL-1β의 합)가 평가되었습니다

카나키누맙 항약물 항체(ADA)가 발생한 참가자 수

canakinumab에 대한 ADA는 검증된 면역분석법을 사용하여 혈청에서 평가되었습니다. canakinumab ADA 양성 결과를 보인 참가자 수가 평가되었습니다.