Nicotinamide pour prévenir le délire

Le délire est défini comme un changement aigu de l'état mental caractérisé par des troubles fluctuants de la conscience, de l'attention, de la cognition et de la perception, généralement secondaires à des blessures aiguës telles qu'un traumatisme ou des infections. Le délire est plus fréquent chez les personnes âgées et est associé à d'importants résultats cliniques médiocres, notamment une mortalité accrue, une détérioration fonctionnelle et des dépenses plus élevées pour les systèmes de santé.

Bien qu'elle ne soit pas la seule responsable, la réponse inflammatoire joue un rôle clé dans le développement du délire. Depuis les premières descriptions de la maladie il y a 2500 ans, on sait que les patients qui présentent des lésions inflammatoires telles qu'un traumatisme (pe. fracture de la hanche) ou des infections (septicémie), développent fréquemment un délire. La microglie est une cellule inflammatoire à capacité phagocytaire, qui habite le système nerveux et joue un rôle essentiel dans la régulation de la réponse inflammatoire dans le cerveau. On sait que la microglie possède des récepteurs qui répondent aux médiateurs inflammatoires systémiques en générant de nouveaux médiateurs inflammatoires qui exercent leur effet sur d'autres cellules gliales et neurones du système nerveux central, affectant leur fonction. Des modèles de souris ont montré que l'appauvrissement du cerveau en microglie prévient le déclin cognitif après une lésion osseuse traumatique, suggérant un rôle de ces cellules dans le développement du délire.

La poly(ADP-ribose) polymérase-1 (PARP-1) est une enzyme nucléaire qui participe à la réparation de l'ADN et à la régulation de l'expression des médiateurs inflammatoires par les cellules immunitaires. Des expériences in vitro ont montré que PARP-1 améliore la réponse microgliale à l'inflammation, et les données de souris exposées au composant bactérien "lipo-poly-saccharide (LPS)", un modèle classique de délire, ont montré que l'inhibition pharmacologique de PARP-1 prévient le déclin cognitif secondaire à cette blessure. Fait intéressant, le nicotinamide, une vitamine largement disponible sur le marché, avec un profil d'innocuité bien connu chez l'homme, est un inhibiteur bien reconnu de PARP-1. Le rôle de PARP-1 ni du nicotinamide dans le délire n'a jamais été exploré.

Considérant que, 1) il existe des preuves montrant que PARP-1 peut agir comme un activateur de la réponse inflammatoire de la microglie et 2) l'effet protecteur contre les troubles cognitifs produits par l'inhibition pharmacologique de PARP-1 dans un modèle murin de délire, nous proposons comme hypothèse que PARP-1 participe à la pathogenèse du délire en améliorant l'activation microgliale en réponse à l'inflammation systémique. Pour répondre à cette hypothèse chez les patients, nous proposons de déterminer dans un essai clinique randomisé si le nicotinamide, un inhibiteur pharmacologique de PARP-1, est plus efficace que le placebo pour la prévention du délire chez les personnes âgées ayant besoin d'oxygène (non invasif) et suspicion de maladie à coronavirus (COVID-19) à l'étude.

Les résultats de cette recherche apporteront une contribution significative dans le domaine du délire, en améliorant la connaissance de sa physiopathologie, ainsi qu'avec le développement de nouvelles alternatives pour sa prévention en pratique clinique.