Nikotinamid for å forhindre delirium

Delirium er definert som en akutt endring i mental status preget av fluktuerende forstyrrelser av bevissthet, oppmerksomhet, kognisjon og persepsjon, vanligvis sekundært til akutte skader som traumer eller infeksjoner. Delirium er hyppigere hos eldre voksne, og er assosiert med viktige dårlige kliniske utfall inkludert økt dødelighet, funksjonsforverring og høyere utgifter til helsevesenet.

Selv om det ikke er den eneste ansvarlige, spiller den inflammatoriske responsen en nøkkelrolle i utviklingen av delirium. Fra de første beskrivelsene av tilstanden for 2500 år siden, er det kjent at pasienter som har inflammatoriske skader som traumer (pe. hoftebrudd) eller infeksjoner (sepsis), utvikler ofte delirium. Microglia, er en inflammatorisk celle med fagocytisk kapasitet, som bor i nervesystemet og har en kritisk rolle i reguleringen av den inflammatoriske responsen i hjernen. Det er kjent at mikroglia har reseptorer som reagerer på systemiske inflammatoriske mediatorer ved å generere nye inflammatoriske mediatorer som utøver sin effekt på andre gliaceller og nevroner i sentralnervesystemet, og påvirker deres funksjon. Musemodeller har vist at utarming av hjernen av mikroglia forhindrer kognitiv nedgang etter en traumatisk beinskade, noe som tyder på en rolle for disse cellene i utviklingen av delirium.

Poly(ADP-ribose) polymerase-1 (PARP-1) er et kjernefysisk enzym som deltar i DNA-reparasjon, og i regulering av ekspresjonen av inflammatoriske mediatorer av immunceller. In vitro-eksperimenter har vist at PARP-1 forsterker mikroglialresponsen på betennelse, og data fra mus eksponert for bakteriekomponenten "lipo-poly-saccharide (LPS)", en klassisk modell av delirium, viste at farmakologisk hemming av PARP-1 forhindrer kognitiv nedgang sekundært til den skaden. Interessant nok er nikotinamid, et vitamin som er allment tilgjengelig på markedet, med en velkjent sikkerhetsprofil hos mennesker, en godt anerkjent hemmer av PARP-1. Rollen til PARP-1 eller nikotinamid i delirium har aldri blitt utforsket.

Med tanke på at 1) det er bevis som viser at PARP-1 kan virke som en forsterker av den inflammatoriske responsen til mikroglia og 2) den beskyttende effekten mot kognitiv svekkelse produsert av farmakologisk hemming av PARP-1 i en musemodell av delirium, foreslår vi som hypotese om at PARP-1 deltar i deliriumpatogenesen ved å øke mikroglial aktivering som respons på systemisk betennelse. For å adressere denne hypotesen hos pasienter, foreslår vi å bestemme i en randomisert klinisk studie om nikotinamid, en farmakologisk hemmer av PARP-1, er mer effektiv enn placebo for forebygging av delirium hos eldre voksne med behov for oksygen (ikke-invasiv) og mistenkt koronavirussykdom (COVID-19) under utredning.

Resultatene av denne forskningen vil bidra betydelig innen delirium, forbedre kunnskapen om dets fysiopatologi, samt utvikling av nye alternativer for forebygging i klinisk praksis.