Nicotinamida para prevenir o delírio

Delirium é definido como uma alteração aguda no estado mental caracterizada por distúrbios flutuantes de consciência, atenção, cognição e percepção, geralmente secundários a lesões agudas, como trauma ou infecções. O delirium é mais frequente em adultos mais velhos e está associado a importantes desfechos clínicos ruins, incluindo aumento da mortalidade, deterioração funcional e maiores gastos com sistemas de saúde.

Embora não seja a única responsável, a resposta inflamatória tem papel fundamental no desenvolvimento do delirium. Desde as primeiras descrições da condição há 2500 anos, sabe-se que os pacientes que apresentam lesões inflamatórias como trauma (pe. fratura de quadril) ou infecções (sepse), freqüentemente desenvolvem delirium. A micróglia, é uma célula inflamatória com capacidade fagocitária, que habita o sistema nervoso e tem um papel crítico na regulação da resposta inflamatória no cérebro. Sabe-se que a micróglia possui receptores que respondem a mediadores inflamatórios sistêmicos gerando novos mediadores inflamatórios que exercem seu efeito sobre outras células gliais e neurônios do sistema nervoso central, afetando sua função. Modelos de camundongos mostraram que a depleção da micróglia no cérebro previne o declínio cognitivo após uma lesão óssea traumática, sugerindo um papel dessas células no desenvolvimento do delirium.

A poli(ADP-ribose) polimerase-1 (PARP-1) é uma enzima nuclear que participa do reparo do DNA e da regulação da expressão de mediadores inflamatórios pela célula imune. Experimentos in vitro demonstraram que a PARP-1 aumenta a resposta microglial à inflamação, e dados de camundongos expostos ao componente bacteriano "lipo-polissacarídeo (LPS)", um modelo clássico de delirium, mostraram que a inibição farmacológica da PARP-1 previne o declínio cognitivo secundário a essa lesão. Curiosamente, a nicotinamida, uma vitamina amplamente disponível no mercado, com um perfil de segurança bem conhecido em humanos, é um inibidor bem conhecido da PARP-1. O papel da PARP-1 nem da nicotinamida no delirium nunca foi explorado.

Considerando que, 1) há evidências mostrando que a PARP-1 pode atuar como um potencializador da resposta inflamatória da micróglia e 2) o efeito protetor contra o comprometimento cognitivo produzido pela inibição farmacológica da PARP-1 em um modelo de delirium em camundongos, propomos como hipótese de que a PARP-1 participa da patogênese do delirium por aumentar a ativação microglial em resposta à inflamação sistêmica. Para abordar essa hipótese em pacientes, propomos determinar em um ensaio clínico randomizado se a nicotinamida, um inibidor farmacológico da PARP-1, é mais eficaz que o placebo na prevenção de delirium em idosos com necessidade de oxigênio (não invasivo) e suspeita de doença por coronavírus (COVID-19) em estudo.

Os resultados desta pesquisa contribuirão significativamente no campo do delirium, melhorando o conhecimento de sua fisiopatologia, bem como com o desenvolvimento de novas alternativas para sua prevenção na prática clínica.