Nikotiiniamidi deliriumin ehkäisyyn

Delirium määritellään akuutiksi muutokseksi henkisessä tilassa, jolle on tunnusomaista vaihtelevat tajunnan, huomion, kognition ja havainnon häiriöt, jotka ovat yleensä toissijaisia ​​akuuttien vammojen, kuten trauman tai infektioiden, seurauksena. Delirium on yleisempää iäkkäillä aikuisilla, ja se liittyy merkittäviin huonoihin kliinisiin tuloksiin, kuten lisääntyneeseen kuolleisuuteen, toiminnan heikkenemiseen ja korkeampiin terveydenhuoltojärjestelmiin.

Vaikka se ei ole ainoa vastuussa oleva, tulehdusvaste on avainasemassa deliriumin kehittymisessä. Ensimmäisistä tilan kuvauksista 2500 vuotta sitten tiedetään, että potilaat, joilla on tulehduksellisia vammoja, kuten trauma (t. lonkkamurtuma) tai infektiot (sepsis), kehittyvät usein delirium. Mikrogliat ovat tulehdussoluja, joilla on fagosyyttikyky ja jotka elävät hermostossa ja joilla on kriittinen rooli aivojen tulehdusvasteen säätelyssä. Tiedetään, että mikroglialla on reseptoreita, jotka reagoivat systeemisiin tulehdusvälittäjiin tuottamalla uusia tulehdusvälittäjiä, jotka vaikuttavat keskushermoston muihin gliasoluihin ja hermosoluihin vaikuttaen niiden toimintaan. Hiirimallit ovat osoittaneet, että mikroglian tyhjentäminen aivoista estää kognitiivisen heikkenemisen traumaattisen luuvaurion jälkeen, mikä viittaa näiden solujen rooliin deliriumin kehittymisessä.

Poly(ADP-riboosi)polymeraasi-1 (PARP-1) on ydinentsyymi, joka osallistuu DNA:n korjaukseen ja immuunisolujen tulehduksellisten välittäjien ilmentymisen säätelyyn. In vitro -kokeet ovat osoittaneet, että PARP-1 tehostaa mikrogliavastetta tulehdukselle, ja tiedot hiiristä, jotka ovat altistuneet bakteerikomponentille "lipopolysakkaridi (LPS)", joka on klassinen deliriumin malli, osoittivat, että PARP-1:n farmakologinen esto. estää tämän vamman aiheuttaman kognitiivisen heikkenemisen. Mielenkiintoista on, että nikotiiniamidi, vitamiini, jota on laajalti saatavilla markkinoilla ja jolla on hyvin tunnettu turvallisuusprofiili ihmisillä, on hyvin tunnettu PARP-1:n estäjä. PARP-1:n tai nikotiiniamidin roolia deliriumissa ei ole koskaan tutkittu.

Ottaen huomioon, että 1) on olemassa todisteita, jotka osoittavat, että PARP-1 voi toimia mikroglian tulehdusvasteen tehostajana ja 2) suojaavana kognitiivista heikkenemistä vastaan, jonka PARP-1:n farmakologinen esto aiheuttaa deliriumin hiirimallissa. hypoteesina, että PARP-1 osallistuu delirium-patogeneesiin tehostamalla mikroglian aktivaatiota vasteena systeemiselle tulehdukselle. Tämän hypoteesin käsittelemiseksi potilailla ehdotamme, että satunnaistetussa kliinisessä tutkimuksessa määritetään, onko nikotiiniamidi, PARP-1:n farmakologinen estäjä lumelääkettä tehokkaampi deliriumin ehkäisyssä iäkkäillä aikuisilla, joilla on hapentarve (ei-invasiivinen) ja epäilty koronavirustauti (COVID-19) tutkittavana.

Tämän tutkimuksen tulokset edistävät merkittävästi deliriumin alalla, parantaen sen fysiopatologian tuntemusta sekä kehittämällä uusia vaihtoehtoja sen ehkäisyyn kliinisessä käytännössä.