Nicotinamide om delirium te voorkomen

Delirium wordt gedefinieerd als een acute verandering in de mentale toestand die wordt gekenmerkt door fluctuerende stoornissen van bewustzijn, aandacht, cognitie en perceptie, meestal secundair aan acuut letsel zoals trauma of infecties. Delirium komt vaker voor bij oudere volwassenen en wordt in verband gebracht met belangrijke slechte klinische resultaten, waaronder verhoogde mortaliteit, functionele verslechtering en hogere uitgaven voor gezondheidszorgsystemen.

Hoewel het niet de enige is die verantwoordelijk is, speelt de ontstekingsreactie een sleutelrol bij het ontstaan ​​van delirium. Uit de eerste beschrijvingen van de aandoening 2500 jaar geleden is bekend dat patiënten met ontstekingsletsels zoals trauma (bijv. heupfractuur) of infecties (sepsis), ontwikkelen vaak delirium. Microglia zijn een ontstekingscel met fagocytisch vermogen, die het zenuwstelsel bewonen en een cruciale rol spelen bij de regulatie van de ontstekingsreactie in de hersenen. Het is bekend dat microglia receptoren hebben die reageren op systemische ontstekingsmediatoren door nieuwe ontstekingsmediatoren te genereren die hun effect uitoefenen op andere gliacellen en neuronen in het centrale zenuwstelsel, waardoor hun functie wordt beïnvloed. Muismodellen hebben aangetoond dat het uitputten van microglia in de hersenen cognitieve achteruitgang na een traumatisch botletsel voorkomt, wat suggereert dat deze cellen een rol spelen bij de ontwikkeling van delirium.

Poly (ADP-ribose) polymerase-1 (PARP-1) is een nucleair enzym dat deelneemt aan DNA-herstel en aan de regulatie van de expressie van ontstekingsmediatoren door immuuncellen. In vitro-experimenten hebben aangetoond dat PARP-1 de microgliale respons op ontsteking versterkt, en gegevens van muizen die werden blootgesteld aan de bacteriële component "lipo-poly-saccharide (LPS)", een klassiek deliriummodel, toonden aan dat farmacologische remming van PARP-1 voorkomt cognitieve achteruitgang secundair aan dat letsel. Interessant is dat nicotinamide, een vitamine die algemeen op de markt verkrijgbaar is, met een bekend veiligheidsprofiel bij mensen, een algemeen erkende remmer van PARP-1 is. De rol van PARP-1 noch nicotinamide bij delirium is nooit onderzocht.

Gezien het feit dat 1) er aanwijzingen zijn dat PARP-1 kan werken als een versterker van de ontstekingsreactie van microglia en 2) het beschermende effect tegen cognitieve stoornissen veroorzaakt door farmacologische remming van PARP-1 in een muismodel van delirium, stellen we voor als hypothese dat PARP-1 deelneemt aan de pathogenese van delirium door microgliale activering te versterken als reactie op systemische ontsteking. Om deze hypothese bij patiënten te adresseren, stellen we voor om in een gerandomiseerde klinische studie te bepalen of nicotinamide, een farmacologische remmer van PARP-1, effectiever is dan placebo voor de preventie van delirium bij oudere volwassenen met zuurstofbehoefte (niet-invasief) en vermoedelijke coronavirusziekte (COVID-19) in onderzoek.

De resultaten van dit onderzoek zullen een belangrijke bijdrage leveren op het gebied van delirium, het verbeteren van de kennis van de fysiopathologie ervan, evenals de ontwikkeling van nieuwe alternatieven voor de preventie ervan in de klinische praktijk.