Nikotinamid för att förhindra delirium

Delirium definieras som en akut förändring i mental status som kännetecknas av fluktuerande störningar av medvetande, uppmärksamhet, kognition och perception, vanligtvis sekundärt till akuta skador som trauma eller infektioner. Delirium är vanligare hos äldre vuxna och är förknippat med viktiga dåliga kliniska resultat, inklusive ökad dödlighet, funktionsförsämring och högre utgifter för sjukvårdssystemen.

Även om det inte är den enda ansvarig, spelar det inflammatoriska svaret en nyckelroll i utvecklingen av delirium. Från de första beskrivningarna av tillståndet för 2500 år sedan är det känt att patienter som uppvisar inflammatoriska skador som trauma (pe. höftfraktur) eller infektioner (sepsis), utvecklar ofta delirium. Microglia, är en inflammatorisk cell med fagocytisk kapacitet, som bebor nervsystemet och har en avgörande roll i regleringen av det inflammatoriska svaret i hjärnan. Det är känt att mikroglia har receptorer som svarar på systemiska inflammatoriska mediatorer genom att generera nya inflammatoriska mediatorer som utövar sin effekt på andra gliaceller och neuroner i det centrala nervsystemet, vilket påverkar deras funktion. Musmodeller har visat att utarmning av hjärnan på mikroglia förhindrar kognitiv försämring efter en traumatisk benskada, vilket tyder på en roll för dessa celler i utvecklingen av delirium.

Poly(ADP-ribos) polymeras-1 (PARP-1) är ett nukleärt enzym som deltar i DNA-reparation och i regleringen av uttrycket av inflammatoriska mediatorer av immunceller. In vitro-experiment har visat att PARP-1 förstärker det mikrogliala svaret på inflammation, och data från möss exponerade för bakteriekomponenten "lipo-poly-saccharide (LPS)", en klassisk modell av delirium, visade att farmakologisk hämning av PARP-1 förhindrar kognitiv försämring sekundär till den skadan. Intressant nog är nikotinamid, ett vitamin som är allmänt tillgängligt på marknaden, med en välkänd säkerhetsprofil hos människor, en välkänd hämmare av PARP-1. Rollen av PARP-1 eller nikotinamid i delirium har aldrig undersökts.

Med tanke på att 1) ​​det finns bevis som visar att PARP-1 kan verka som en förstärkare av det inflammatoriska svaret hos mikroglia och 2) den skyddande effekten mot kognitiv försämring producerad av farmakologisk hämning av PARP-1 i en mössmodell av delirium, föreslår vi som hypotes att PARP-1 deltar i deliriumpatogenes genom att förbättra mikroglialaktivering som svar på systemisk inflammation. För att ta itu med denna hypotes hos patienter, föreslår vi att i en randomiserad klinisk prövning avgöra om nikotinamid, en farmakologisk hämmare av PARP-1, är effektivare än placebo för att förebygga delirium hos äldre vuxna med behov av syre (icke-invasiv) och misstänkt koronavirussjukdom (COVID-19) under studie.

Resultaten av denna forskning kommer att bidra avsevärt inom området delirium, förbättra kunskapen om dess fysiopatologi, samt med utvecklingen av nya alternativ för dess förebyggande i klinisk praxis.