Nicotinamida para prevenir el delirio

El delirio se define como un cambio agudo en el estado mental caracterizado por alteraciones fluctuantes de la conciencia, la atención, la cognición y la percepción, generalmente secundarias a lesiones agudas como traumatismos o infecciones. El delirio es más frecuente en adultos mayores y se asocia con importantes resultados clínicos deficientes, que incluyen mayor mortalidad, deterioro funcional y mayores gastos para los sistemas de atención médica.

Aunque no es el único responsable, la respuesta inflamatoria juega un papel clave en el desarrollo del delirio. Desde las primeras descripciones de la condición hace 2500 años, se sabe que los pacientes que presentan lesiones inflamatorias como traumatismos (p. fractura de cadera) o infecciones (sepsis), frecuentemente desarrollan delirio. La microglia, es una célula inflamatoria con capacidad fagocítica, que habita en el sistema nervioso y tiene un papel crítico en la regulación de la respuesta inflamatoria en el cerebro. Se sabe que la microglia tiene receptores que responden a mediadores inflamatorios sistémicos generando nuevos mediadores inflamatorios que ejercen su efecto sobre otras células gliales y neuronas del sistema nervioso central, afectando su función. Los modelos de ratón han demostrado que el agotamiento del cerebro de microglia previene el deterioro cognitivo después de una lesión ósea traumática, lo que sugiere un papel de estas células en el desarrollo del delirio.

La poli(ADP-ribosa) polimerasa-1 (PARP-1) es una enzima nuclear que participa en la reparación del ADN y en la regulación de la expresión de mediadores inflamatorios por parte de las células inmunitarias. Los experimentos in vitro han demostrado que PARP-1 mejora la respuesta microglial a la inflamación, y los datos de ratones expuestos al componente bacteriano "lipo-polisacárido (LPS)", un modelo clásico de delirio, mostraron que la inhibición farmacológica de PARP-1 previene el deterioro cognitivo secundario a esa lesión. Curiosamente, la nicotinamida, una vitamina ampliamente disponible en el mercado, con un perfil de seguridad bien conocido en humanos, es un inhibidor bien reconocido de PARP-1. Nunca se ha explorado el papel de PARP-1 ni de la nicotinamida en el delirio.

Teniendo en cuenta que, 1) existe evidencia que demuestra que PARP-1 puede actuar como un potenciador de la respuesta inflamatoria de la microglía y 2) el efecto protector contra el deterioro cognitivo producido por la inhibición farmacológica de PARP-1 en un modelo de ratones con delirio, proponemos como hipótesis de que PARP-1 participa en la patogénesis del delirio al mejorar la activación microglial en respuesta a la inflamación sistémica. Para abordar esta hipótesis en pacientes, proponemos determinar en un ensayo clínico aleatorizado si la nicotinamida, un inhibidor farmacológico de PARP-1, es más eficaz que el placebo para la prevención del delirio en adultos mayores con requerimiento de oxígeno (no invasivo) y sospecha de enfermedad por coronavirus (COVID-19) en estudio.

Los resultados de esta investigación contribuirán significativamente en el campo del delirio, mejorando el conocimiento de su fisiopatología, así como el desarrollo de nuevas alternativas para su prevención en la práctica clínica.