Nicotinamide per prevenire il delirio

Il delirio è definito come un cambiamento acuto dello stato mentale caratterizzato da fluttuanti disturbi della coscienza, dell'attenzione, della cognizione e della percezione, solitamente secondari a lesioni acute come traumi o infezioni. Il delirio è più frequente negli anziani ed è associato a importanti esiti clinici negativi, tra cui aumento della mortalità, deterioramento funzionale e maggiori spese per i sistemi sanitari.

Sebbene non sia l'unico responsabile, la risposta infiammatoria gioca un ruolo chiave nello sviluppo del delirio. Dalle prime descrizioni della condizione 2500 anni fa, è noto che i pazienti che presentano lesioni infiammatorie come traumi (es. frattura dell'anca) o infezioni (sepsi), spesso sviluppano delirio. Le microglia, sono una cellula infiammatoria con capacità fagocitaria, che abitano il sistema nervoso e hanno un ruolo fondamentale nella regolazione della risposta infiammatoria nel cervello. È noto che le microglia hanno recettori che rispondono ai mediatori infiammatori sistemici generando nuovi mediatori infiammatori che esercitano il loro effetto su altre cellule gliali e neuroni nel sistema nervoso centrale, influenzandone la funzione. I modelli murini hanno dimostrato che l'esaurimento della microglia nel cervello previene il declino cognitivo dopo una lesione ossea traumatica, suggerendo un ruolo di queste cellule nello sviluppo del delirio.

La poli(ADP-ribosio) polimerasi-1 (PARP-1) è un enzima nucleare che partecipa alla riparazione del DNA e alla regolazione dell'espressione dei mediatori dell'infiammazione da parte delle cellule immunitarie. Esperimenti in vitro hanno dimostrato che PARP-1 migliora la risposta microgliale all'infiammazione e i dati di topi esposti al componente batterico "lipo-polisaccaride (LPS)", un modello classico di delirio, hanno dimostrato che l'inibizione farmacologica di PARP-1 previene il declino cognitivo secondario a quella lesione. È interessante notare che la nicotinamide, una vitamina ampiamente disponibile sul mercato, con un noto profilo di sicurezza nell'uomo, è un inibitore ben noto di PARP-1. Il ruolo di PARP-1 né nicotinamide nel delirio non è mai stato esplorato.

Considerando che, 1) ci sono prove che dimostrano che PARP-1 può agire come potenziatore della risposta infiammatoria della microglia e 2) l'effetto protettivo contro il deterioramento cognitivo prodotto dall'inibizione farmacologica di PARP-1 in un modello murino di delirio, proponiamo come ipotesi che PARP-1 partecipi alla patogenesi del delirio migliorando l'attivazione della microglia in risposta all'infiammazione sistemica. Per affrontare questa ipotesi nei pazienti, proponiamo di determinare in uno studio clinico randomizzato se la nicotinamide, un inibitore farmacologico di PARP-1, sia più efficace del placebo per la prevenzione del delirio negli anziani con necessità di ossigeno (non invasivo) e sospetta malattia da coronavirus (COVID-19) in fase di studio.

I risultati di questa ricerca contribuiranno in modo significativo nel campo del delirio, migliorando la conoscenza della sua fisiopatologia, nonché con lo sviluppo di nuove alternative per la sua prevenzione nella pratica clinica.