Nikotynamid zapobiegający delirium

Delirium definiuje się jako nagłą zmianę stanu psychicznego charakteryzującą się zmiennymi zaburzeniami świadomości, uwagi, funkcji poznawczych i percepcji, zwykle wtórną do ostrych urazów, takich jak uraz lub infekcje. Delirium występuje częściej u osób starszych i wiąże się z ważnymi złymi wynikami klinicznymi, w tym zwiększoną śmiertelnością, pogorszeniem funkcjonowania i wyższymi wydatkami na systemy opieki zdrowotnej.

Chociaż nie jest to jedyny czynnik odpowiedzialny, odpowiedź zapalna odgrywa kluczową rolę w rozwoju delirium. Z pierwszych opisów stanu sprzed 2500 lat wiadomo, że pacjenci z urazami zapalnymi, takimi jak uraz (np. złamanie szyjki kości udowej) lub infekcje (posocznica), często rozwija się delirium. Mikroglej to komórki zapalne o zdolności fagocytarnej, które zamieszkują układ nerwowy i odgrywają kluczową rolę w regulacji odpowiedzi zapalnej w mózgu. Wiadomo, że mikroglej ma receptory, które reagują na ogólnoustrojowe mediatory zapalne, generując nowe mediatory zapalne, które wywierają wpływ na inne komórki glejowe i neurony w ośrodkowym układzie nerwowym, wpływając na ich funkcję. Modele myszy wykazały, że zubożenie mikrogleju w mózgu zapobiega spadkowi funkcji poznawczych po urazowym uszkodzeniu kości, co sugeruje rolę tych komórek w rozwoju delirium.

Poli(ADP-ryboza) polimeraza-1 (PARP-1) jest enzymem jądrowym biorącym udział w naprawie DNA oraz regulacji ekspresji mediatorów stanu zapalnego przez komórki odpornościowe. Eksperymenty in vitro wykazały, że PARP-1 wzmaga odpowiedź mikrogleju na stan zapalny, a dane uzyskane od myszy wystawionych na działanie bakteryjnego składnika „lipo-polisacharydu (LPS)”, klasycznego modelu delirium, wykazały, że farmakologiczne hamowanie PARP-1 zapobiega pogorszeniu funkcji poznawczych wtórnym do tego urazu. Co ciekawe, nikotynamid, powszechnie dostępna na rynku witamina o dobrze znanym profilu bezpieczeństwa u ludzi, jest dobrze znanym inhibitorem PARP-1. Rola PARP-1 ani nikotynamidu w delirium nigdy nie została zbadana.

Biorąc pod uwagę, że 1) istnieją dowody wskazujące na to, że PARP-1 może działać jako wzmacniacz odpowiedzi zapalnej mikrogleju oraz 2) działanie ochronne przed zaburzeniami funkcji poznawczych wywołane farmakologicznym hamowaniem PARP-1 w mysim modelu delirium, proponujemy jako hipotezę, że PARP-1 uczestniczy w patogenezie delirium poprzez zwiększenie aktywacji mikrogleju w odpowiedzi na ogólnoustrojowe zapalenie. Aby odnieść się do tej hipotezy u pacjentów, proponujemy ustalić w randomizowanym badaniu klinicznym, czy nikotynamid, farmakologiczny inhibitor PARP-1, jest skuteczniejszy niż placebo w zapobieganiu delirium u starszych osób dorosłych z zapotrzebowaniem na tlen (nieinwazyjny) i podejrzenie choroby koronawirusowej (COVID-19) w trakcie badania.

Wyniki tych badań wniosą istotny wkład w dziedzinie majaczenia, pogłębiając wiedzę na temat jego fizjopatologii, a także w opracowaniu nowych alternatyw dla jego profilaktyki w praktyce klinicznej.