Nicotinamid zur Vorbeugung von Delirium

Delirium ist definiert als eine akute Veränderung des Geisteszustands, die durch fluktuierende Bewusstseins-, Aufmerksamkeits-, Kognitions- und Wahrnehmungsstörungen gekennzeichnet ist, die in der Regel nach akuten Verletzungen wie Traumata oder Infektionen auftreten. Delirium tritt häufiger bei älteren Erwachsenen auf und ist mit erheblichen schlechten klinischen Ergebnissen verbunden, darunter erhöhte Sterblichkeit, funktionelle Verschlechterung und höhere Ausgaben für die Gesundheitssysteme.

Obwohl sie nicht allein verantwortlich ist, spielt die Entzündungsreaktion eine Schlüsselrolle bei der Entwicklung des Delirs. Aus den ersten Beschreibungen der Erkrankung vor 2500 Jahren ist bekannt, dass Patienten mit entzündlichen Verletzungen wie Traumata (z. Hüftfraktur) oder Infektionen (Sepsis), entwickeln häufig ein Delirium. Mikroglia sind eine Entzündungszelle mit phagozytischer Kapazität, die das Nervensystem bewohnen und eine entscheidende Rolle bei der Regulierung der Entzündungsreaktion im Gehirn spielen. Es ist bekannt, dass Mikroglia über Rezeptoren verfügen, die auf systemische Entzündungsmediatoren reagieren, indem sie neue Entzündungsmediatoren erzeugen, die ihre Wirkung auf andere Gliazellen und Neuronen im zentralen Nervensystem ausüben und deren Funktion beeinflussen. Mausmodelle haben gezeigt, dass der Abbau von Mikroglia im Gehirn den kognitiven Rückgang nach einer traumatischen Knochenverletzung verhindert, was auf eine Rolle dieser Zellen bei der Entwicklung von Delirium hindeutet.

Poly(ADP-Ribose)-Polymerase-1 (PARP-1) ist ein Kernenzym, das an der DNA-Reparatur und an der Regulierung der Expression von Entzündungsmediatoren durch Immunzellen beteiligt ist. In-vitro-Experimente haben gezeigt, dass PARP-1 die Reaktion der Mikroglia auf Entzündungen verstärkt, und Daten von Mäusen, die der bakteriellen Komponente „Lipopolysaccharid (LPS)“, einem klassischen Modell des Delirs, ausgesetzt waren, zeigten, dass die pharmakologische Hemmung von PARP-1 verhindert kognitiven Rückgang infolge dieser Verletzung. Interessanterweise ist Nicotinamid, ein auf dem Markt weit verbreitetes Vitamin mit einem bekannten Sicherheitsprofil beim Menschen, ein anerkannter Inhibitor von PARP-1. Die Rolle von PARP-1 oder Nicotinamid im Delir wurde nie untersucht.

In Anbetracht dessen, dass 1) es Beweise gibt, die zeigen, dass PARP-1 als Verstärker der Entzündungsreaktion von Mikroglia wirken kann, und 2) die Schutzwirkung gegen kognitive Beeinträchtigungen, die durch die pharmakologische Hemmung von PARP-1 in einem Mausmodell des Delirs hervorgerufen wird, schlagen wir vor als Hypothese, dass PARP-1 an der Delir-Pathogenese beteiligt ist, indem es die Mikroglia-Aktivierung als Reaktion auf eine systemische Entzündung verstärkt. Um diese Hypothese bei Patienten anzugehen, schlagen wir vor, in einer randomisierten klinischen Studie zu bestimmen, ob Nicotinamid, ein pharmakologischer Inhibitor von PARP-1, wirksamer ist als Placebo zur Vorbeugung von Delirien bei älteren Erwachsenen mit Sauerstoffbedarf (nicht-invasiv) und Verdacht auf Coronavirus-Krankheit (COVID-19) in der Studie.

Die Ergebnisse dieser Forschung werden einen wesentlichen Beitrag auf dem Gebiet des Delirs leisten, indem sie das Wissen über seine Physiopathologie sowie die Entwicklung neuer Alternativen für seine Prävention in der klinischen Praxis verbessern.