Nikotinamid for at forhindre delirium

Delirium defineres som en akut ændring i mental status karakteriseret ved fluktuerende forstyrrelser af bevidsthed, opmærksomhed, kognition og perception, normalt sekundært til akutte skader såsom traumer eller infektioner. Delirium er hyppigere hos ældre voksne og er forbundet med vigtige dårlige kliniske resultater, herunder øget dødelighed, funktionel forringelse og højere udgifter til sundhedssystemer.

Selvom det ikke er den eneste ansvarlige, spiller den inflammatoriske reaktion en nøglerolle i udviklingen af ​​delirium. Fra de første beskrivelser af tilstanden for 2500 år siden er det kendt, at patienter, der har inflammatoriske skader såsom traumer (pe. hoftebrud) eller infektioner (sepsis), udvikler ofte delirium. Microglia, er en inflammatorisk celle med fagocytisk kapacitet, der bebor nervesystemet og har en afgørende rolle i reguleringen af ​​den inflammatoriske reaktion i hjernen. Det er kendt, at mikroglia har receptorer, der reagerer på systemiske inflammatoriske mediatorer ved at generere nye inflammatoriske mediatorer, der udøver deres virkning på andre gliaceller og neuroner i centralnervesystemet, hvilket påvirker deres funktion. Musemodeller har vist, at udtømning af hjernen af ​​mikroglia forhindrer kognitiv tilbagegang efter en traumatisk knogleskade, hvilket tyder på, at disse celler spiller en rolle i udviklingen af ​​delirium.

Poly(ADP-ribose) polymerase-1 (PARP-1) er et nuklear enzym, der deltager i DNA-reparation og i reguleringen af ​​ekspressionen af ​​inflammatoriske mediatorer af immunceller. In vitro-eksperimenter har vist, at PARP-1 øger den mikrogliale respons på inflammation, og data fra mus udsat for bakteriekomponenten "lipo-poly-saccharide (LPS)", en klassisk model af delirium, viste, at farmakologisk hæmning af PARP-1 forhindrer kognitiv tilbagegang sekundært til denne skade. Interessant nok er nikotinamid, et vitamin, der er bredt tilgængeligt på markedet, med en velkendt sikkerhedsprofil hos mennesker, en velkendt hæmmer af PARP-1. Rollen af ​​PARP-1 eller nikotinamid i delirium er aldrig blevet undersøgt.

I betragtning af, at 1) der er beviser, der viser, at PARP-1 kan virke som en forstærker af den inflammatoriske respons af mikroglia og 2) den beskyttende virkning mod kognitiv svækkelse frembragt af farmakologisk hæmning af PARP-1 i en musemodel af delirium, foreslår vi som hypotese om, at PARP-1 deltager i deliriumpatogenese ved at øge mikroglial aktivering som reaktion på systemisk inflammation. For at adressere denne hypotese hos patienter foreslår vi at bestemme i et randomiseret klinisk forsøg, om nikotinamid, en farmakologisk hæmmer af PARP-1, er mere effektiv end placebo til forebyggelse af delirium hos ældre voksne med behov for ilt (ikke-invasiv) og mistanke om coronavirus sygdom (COVID-19) under undersøgelse.

Resultaterne af denne forskning vil bidrage væsentligt inden for delirium, forbedre viden om dets fysiopatologi samt udvikling af nye alternativer til forebyggelse heraf i klinisk praksis.