Étude de bioéquivalence du tacrolimus chez des volontaires sains

Critère d'intégration:

1. Volontaires hommes et femmes, âgés de 18 à 59 ans (inclus).
2. IMC compris entre 18,5 et 33,0 kg/m², inclus.
3. En bonne santé, selon les antécédents médicaux, l'ECG, les signes vitaux, les résultats de laboratoire et l'examen physique déterminés par le PI/sous-investigateur.
4. Capable de donner un consentement éclairé écrit avant de recevoir tout médicament à l'étude.
5. Disponibilité à faire du bénévolat pendant toute la durée de l'étude et disposé à adhérer à toutes les exigences du protocole.
6. Fumeurs : Capables de s'abstenir de fumer pendant toute la durée du confinement.

7. Les sujets féminins doivent être non enceintes, non allaitantes et remplir au moins l'une des conditions suivantes :

   • Être chirurgicalement stérile pendant au moins 6 mois
   • Post-ménopause depuis au moins 12 mois; La ménopause est définie comme 12 mois d'aménorrhée sans autre cause pathologique ou physiologique évidente.
   • Accepter d'éviter une grossesse et d'utiliser une méthode de contraception médicalement acceptable d'au moins 30 jours avant l'étude jusqu'à 30 jours après la fin de l'étude (dernière procédure d'étude).

   Les méthodes de contraception médicalement acceptables comprennent le dispositif intra-utérin non hormonal ou la méthode à double barrière (mousse ou suppositoire spermicide vaginal en conjonction avec un préservatif masculin, diaphragme avec spermicide en conjonction avec un préservatif masculin). L'abstinence comme méthode de contraception est acceptable si elle est conforme au mode de vie préféré et habituel du participant à l'étude.

   Si une femme tombe enceinte pendant sa participation à l'étude ou dans les 30 jours suivant la fin de sa dernière administration de tacrolimus (selon la dernière administration), elle doit en informer immédiatement le personnel de BPSUSA.

8. Les hommes capables d'engendrer des enfants doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception médicalement acceptables et de ne pas donner de sperme pendant l'étude et pendant 30 jours après la fin de l'étude.

Les méthodes de contraception médicalement acceptables comprennent l'utilisation d'un préservatif avec une partenaire féminine en âge de procréer qui utilise : des contraceptifs oraux, un patch hormonal, un implant ou une injection, un dispositif intra-utérin ou un diaphragme avec spermicide.

Si la partenaire d'un sujet masculin tombe enceinte pendant sa participation à l'étude ou dans les 30 jours suivant la fin de sa dernière administration de tacrolimus (selon la dernière administration), il doit en informer immédiatement le personnel de BPSUSA.

Critère d'exclusion:

1. Antécédents connus et/ou présence de tout trouble hépatique cliniquement significatif (p. ex. hépatite, jaunisse, insuffisance hépatique, nécrose hépatique, encéphalopathie hépatique, maladies des voies biliaires, cirrhose), rénal/génito-urinaire (p. cardiovasculaire (p. ex., hypotension, y compris hypotension orthostatique, cœur pulmonaire, QT long congénital, insuffisance cardiaque congestive, bradyarythmies), cérébrovasculaire, pulmonaire (p. ex., maladie pulmonaire obstructive chronique, diminution de la réserve respiratoire, hypoxie, dépression respiratoire préexistante), endocrinienne (p. ex. , myxœdème, hypothyroïdie, insuffisance corticosurrénalienne), immunologique, musculosquelettique (p. ex., cyphoscoliose), neurologique (p. ex., dépression ou coma du SNC, augmentation de la pression cérébrospinale), psychiatrique (p. ex., psychose, dépression, hallucinations, delirium tremens, pensées ou comportements suicidaires ), dermatologique ou hématologique (par exemple, purpura thrombocytopénique), sauf si déterminé comme non cliniquement significatif par le chercheur principal/sous-chercheur.
2. Antécédents ou présence d'une pathologie gastro-intestinale cliniquement significative (par exemple, diarrhée chronique, maladie intestinale inflammatoire), de symptômes gastro-intestinaux non résolus (par exemple, diarrhée, vomissements) ou d'autres conditions connues pour interférer avec l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion du médicament expérimenté dans les 7 jours précédant la première administration de tacrolimus, tel que déterminé par le PI/sous-investigateur.
3. Pression artérielle systolique en dehors de 90-130 mmHg, inclus, et pression artérielle diastolique en dehors de 55-80 mmHg, inclus, et fréquence cardiaque entre 50-100 bpm, inclus, sauf décision contraire du PI/sous-investigateur.
4. Intervalle QTc ≥ 440 millisecondes pour les hommes et ≥ 460 millisecondes pour les femmes, sauf décision contraire du PI/sous-investigateur.
5. Valeurs de laboratoire clinique anormales à moins que les valeurs ne soient jugées par le chercheur principal/sous-investigateur comme « non significatives sur le plan clinique ».
6. Mesures anormales des signes vitaux (pression artérielle [TA], fréquence cardiaque [FC], fréquence respiratoire [RR], oxymétrie de pouls et température), sauf indication contraire du PI/sous-investigateur.
7. Présence de toute maladie cliniquement significative dans les 30 jours précédant la première dose, telle que déterminée par le PI/sous-investigateur.
8. Présence de toute anomalie physique ou organique significative, telle que déterminée par le PI / sous-investigateur.
9. Un résultat de test positif pour l'un des éléments suivants : VIH, antigène de surface de l'hépatite B, hépatite C, drogues (marijuana, amphétamines, barbituriques, cocaïne, opiacés, phencyclidine et benzodiazépines) et test d'alcoolémie. Test de grossesse sérique ou urinaire positif pour les sujets féminins.

10. Antécédents connus ou présence de :

    • Abus ou dépendance à l'alcool dans l'année précédant la première administration du médicament à l'étude ;
    • Toxicomanie ou dépendance aux drogues ;
    • Hypersensibilité ou réaction idiosyncrasique au tacrolimus, à ses excipients et/ou à des substances apparentées ;
    • Lymphome et autres tumeurs malignes (en particulier de la peau) ;
    • Infections bactériennes, virales, fongiques et protozoaires (par exemple, néphropathie associée au virus du polyome [PVAN] due à une infection par le virus BK, leucoencéphalopathie multifocale progressive [LEMP] associée au virus JC, syndrome lymphoprolifératif post-transplantation [PTLD] associé au virus d'Epstein Barr (EBC), les infections à cytomégalovirus (CMV) associées à la virémie à CMV et à la maladie à CMV) ;
    • Tuberculose;
    • Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) ;
    • Aplasie pure des globules rouges (PRCA);
    • Perforation gastro-intestinale ;
    • hyperkaliémie ;
    • Hypertension;
    • Intolérance au lactose, intolérance au galactose, déficit en lactase de Lapp ou malabsorption du glucose et du galactose ;
    • Allergies alimentaires et/ou présence de toute restriction alimentaire à moins que le PI/Sub-I ne les considère comme « non significatives sur le plan clinique ».
    • Réactions allergiques graves (par ex. réactions anaphylactiques, œdème de Quincke).
11. Antécédents d'intolérance et/ou de difficulté avec le prélèvement sanguin par ponction veineuse.
12. Régime alimentaire anormal (pour quelque raison que ce soit) au cours des quatre semaines précédant l'étude, y compris le jeûne, les régimes riches en protéines, végétaliens, etc.

13. Les personnes qui ont fait un don, dans les jours précédant la première administration de tacrolimus :

    • 50 à 499 mL de sang au cours des 30 derniers jours ;
    • 500 mL ou plus ou double don de globules rouges (« Power red ») au cours des 56 derniers jours.
14. Don de plasma par plasmaphérèse dans les 7 jours précédant la première administration de tacrolimus.
15. Taux d'hémoglobine de 12,0 g/dL ou moins.
16. Les personnes qui ont participé à un autre essai clinique ou qui ont reçu un médicament expérimental dans les 30 jours précédant la première administration de tacrolimus.
17. Ne pas être capable de jeûner pendant au moins 14 heures.
18. Consommation d'aliments ou de boissons contenant du pamplemousse et/ou du pomelo dans les 3 jours précédant la première administration du médicament à l'étude.
19. Consommation d'aliments ou de boissons contenant de la caféine/méthylxanthines, des graines de pavot et/ou de l'alcool dans les 48 heures précédant l'administration au cours de chaque période d'étude.
20. Utilisation de tout médicament sur ordonnance dans les 14 jours précédant la première administration de tacrolimus (à l'exception des produits contraceptifs autorisés).
21. Utilisation de tout médicament en vente libre (y compris l'aspirine à faible dose, les multivitamines orales, les médicaments contre les allergies, les suppléments à base de plantes et/ou diététiques) dans les 14 jours précédant la première administration de tacrolimus (à l'exception des produits contraceptifs spermicides/barrières).
22. Utilisation de tout médicament modifiant les enzymes et/ou d'autres produits, y compris les inhibiteurs des enzymes du cytochrome P450 (CYP) tels que les antifongiques (par exemple, le kétoconazole, l'itraconazole, le fluconazole, le voriconazole, le posaconazole, le clotrimazole), les antibiotiques macrolides (par exemple, l'érythromycine, la clarithromycine, josamycine), inhibiteurs de la protéase (p. ex. ritonavir, télaprévir [IncivekMC], bocéprévir [VictrelisMC], nelfinavir [Viracept®], saquinavir), inhibiteurs calciques (p. ex. vérapamil, diltiazem, nifédipine, nicardipine), inhibiteurs nucléotidiques de la transcriptase inverse (p. ex. , ténofovir), acide gastrique, suppresseurs/neutralisants (p. le tamoxifène et la triacétyl-oléandomycine et les inducteurs des enzymes CYP tels que les anti-myobactériens (par exemple, la rifampicine, la rifabutine), les agents antifongiques (par exemple, la caspofungine), les anticonvulsivants s (par ex. phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital), corticostéroïdes (par ex. prednisolone ou méthylprednisolone), métamizole, isoniazide et produits contenant du millepertuis au cours des 30 jours précédant la première administration du médicament à l'étude.
23. Utilisation de médicaments tels que les produits à base d'acide mycophénolique (MPA), les aminoglycosides, les inhibiteurs de la gyrase, la vancomycine, le cotrimoxazole, les AINS, les anticoagulants oraux ou les antidiabétiques oraux, le ganciclovir, l'acyclovir, l'amphotéricine B, l'ibuprofène, le cisplatine, les suppléments potassiques, les diurétiques épargneurs de potassium ( ex., amiloride, triamtérène ou spironolactone), inhibiteurs de l'ECA (par exemple, bénazépril, énalapril, quinapril), statines (par exemple, atorvastatine, fluvastatine, simvastatine), antagonistes des récepteurs de l'angiotensine (par exemple, irbésartan, valsartan, azilsartan), néfazodone, le métoclopramide, le danazol et les produits à base de plantes contenant des extraits de Schizandra sphenanthera doivent être évités pendant le traitement par tacrolimus dans les 30 jours précédant la première administration du médicament à l'étude.
24. Utilisation de tout médicament allongeant l'intervalle QT (par exemple, citalopram, chlorpromazine, halopéridol, méthadone), amiodarone [CordaroneTM, NexteroneTM, PaceroneTM], thérapies immunosuppressives ou immunomodulatrices (par ex. le sirolimus [Rapamune®], les cyclosporines [Gengraf®, Neoral® et Sandimune®], les anticorps antilymphocytaires [par exemple, le basiliximab, le daclizumab]) doivent être évités pendant le traitement par le tacrolimus dans les 30 jours précédant la première administration du médicament à l'étude.
25. Les personnes ayant subi une intervention chirurgicale majeure dans les 6 mois précédant le début de l'étude, sauf décision contraire du PI/sous-investigateur.
26. N'est pas d'accord, de s'abstenir de conduire ou d'utiliser de la machinerie lourde en cas d'étourdissement ou de somnolence après l'administration de tacrolimus jusqu'à ce que la pleine vigilance mentale soit retrouvée.
27. N'a pas la capacité de jeûner pendant au moins 14 heures.
28. Antécédents récents (dans les 8 semaines précédant le dépistage) de voyage ou d'émigration de tout pays à forte incidence de tuberculose.
29. La température à la visite est ≥ 100,4 F° (38,0 °C).
30. Test positif pour le SRAS-CoV-2 par un test vérifié disponible localement.
31. Avoir eu des symptômes courants de COVID-19 actuellement ou au cours des 14 derniers jours, comme documenté dans le questionnaire de dépistage COVID-19 et la liste de contrôle des symptômes
32. Avoir été exposé à des cas suspects ou confirmés de COVID-19 au cours des deux dernières semaines, comme indiqué dans le questionnaire de dépistage COVID-19
33. Receveurs récents de vaccins vivants atténués1 au cours du dernier mois.