Исследование биоэквивалентности такролимуса у здоровых добровольцев

Критерии включения:

1. Мужчины и женщины-волонтеры в возрасте от 18 до 59 лет (включительно).
2. ИМТ в пределах 18,5-33,0 кг/м² включительно.
3. Здоров, согласно анамнезу, ЭКГ, показателям жизненно важных функций, результатам лабораторных исследований и физикальному обследованию, установленным PI/младшим исследователем.
4. Способен дать письменное информированное согласие до получения любого исследуемого препарата.
5. Готовность добровольно участвовать в течение всего периода исследования и готовность соблюдать все требования протокола.
6. Курильщики: способны воздерживаться от курения на время заключения.

7. Субъекты женского пола должны быть небеременными, некормящими и соответствовать хотя бы одному из следующих условий:

   • Быть хирургически стерильным в течение как минимум 6 месяцев
   • Постменопаузальный период не менее 12 месяцев; Менопауза определяется как 12 месяцев аменореи без какой-либо другой очевидной патологической или физиологической причины.
   • Согласитесь избегать беременности и использовать приемлемый с медицинской точки зрения метод контрацепции как минимум за 30 дней до исследования и до 30 дней после окончания исследования (последняя процедура исследования).

   Медицински приемлемые методы контрацепции включают негормональную внутриматочную спираль или метод двойного барьера (пена или вагинальные спермицидные суппозитории в сочетании с мужским презервативом, диафрагма со спермицидом в сочетании с мужским презервативом). Воздержание как метод контрацепции допустимо, если оно соответствует предпочтительному и обычному образу жизни участника исследования.

   Если субъект женского пола забеременеет во время участия в исследовании или в течение 30 дней после того, как она завершила свое последнее введение такролимуса (в зависимости от того, что было введено последним), она должна немедленно сообщить об этом персоналу BPSUSA.

8. Мужчины, способные стать отцами, должны согласиться использовать приемлемые с медицинской точки зрения методы контрацепции и не сдавать сперму во время исследования и в течение 30 дней после окончания исследования.

Медицински приемлемые методы контрацепции включают использование презерватива с партнершей детородного возраста, которая использует: оральные контрацептивы, гормональный пластырь, имплантат или инъекцию, внутриматочную спираль или диафрагму со спермицидом.

Если партнерша субъекта-мужчины забеременеет во время его участия в исследовании или в течение 30 дней после того, как он завершил свое последнее введение такролимуса (в зависимости от того, что было введено последним), он должен немедленно сообщить об этом персоналу BPSUSA.

Критерий исключения:

1. Известный анамнез и/или наличие любых клинически значимых заболеваний печени (например, гепатит, желтуха, печеночная недостаточность, некроз печени, печеночная энцефалопатия, заболевания желчевыводящих путей, цирроз), почек/мочеполовой системы (например, стриктура уретры, любая почечная недостаточность), желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистые (например, гипотензия, в том числе ортостатическая гипотензия, легочное сердце, врожденный удлиненный интервал QT, застойная сердечная недостаточность, брадиаритмии), цереброваскулярные, легочные (например, хроническая обструктивная болезнь легких, снижение резерва дыхания, гипоксия, ранее существовавшая депрессия дыхания), эндокринные (например, , микседема, гипотиреоз, недостаточность коры надпочечников), иммунологические, скелетно-мышечные (например, кифосколиоз), неврологические (например, угнетение ЦНС или кома, повышение цереброспинального давления), психиатрические (например, психоз, депрессия, галлюцинации, белая горячка, суицидальные мысли или поведение) ), дерматологическое или гематологическое (например, тромбоцитопеническая пурпура) заболевание или состояние, если не установлено как клинически незначимый по мнению PI/Sub-исследователя.
2. История или наличие любой клинически значимой патологии желудочно-кишечного тракта (например, хроническая диарея, воспалительное заболевание кишечника), неустраненных желудочно-кишечных симптомов (например, диарея, рвота) или других состояний, которые, как известно, влияют на всасывание, распределение, метаболизм или выведение испытанного препарата. в течение 7 дней до первого введения такролимуса, как определено PI/Sub-исследователем.
3. Систолическое артериальное давление за пределами 90–130 мм рт. ст. включительно и диастолическое артериальное давление за пределами 55–80 мм рт. ст. включительно и частота сердечных сокращений от 50 до 100 ударов в минуту включительно, если PI/Sub-исследователь не считает иначе.
4. Интервал QTc ≥ 440 миллисекунд для мужчин и ≥ 460 миллисекунд для женщин, если PI/Sub-исследователь не считает иначе.
5. Аномальные клинические лабораторные значения, если только значения не расцениваются PI/Sub-исследователем как «Клинически не значимые».
6. Аномальные показатели жизненно важных функций (артериальное давление [АД], частота сердечных сокращений [ЧСС], частота дыхания [ЧД], пульсоксиметрия и температура) измерения, если иное не установлено PI/младшим исследователем.
7. Наличие любого клинически значимого заболевания в течение 30 дней до первого введения дозы, как определено PI/Sub-исследователем.
8. Наличие каких-либо существенных физических или органных аномалий, как это определено PI/Sub-исследователем.
9. Положительный результат теста на любой из следующих признаков: ВИЧ, поверхностный антиген гепатита В, гепатит С, злоупотребление наркотиками (марихуана, амфетамины, барбитураты, кокаин, опиаты, фенциклидин и бензодиазепины) и тест на алкоголь. Положительный тест на беременность в сыворотке или моче для женщин.

10. Известная история или наличие:

    • Злоупотребление алкоголем или зависимость от алкоголя в течение одного года до первого приема исследуемого препарата;
    • Злоупотребление наркотиками или зависимость;
    • Повышенная чувствительность или идиосинкразическая реакция на такролимус, его вспомогательные вещества и/или родственные вещества;
    • Лимфома и другие злокачественные новообразования (особенно кожи);
    • Бактериальные, вирусные, грибковые и протозойные инфекции (например, нефропатия, ассоциированная с вирусом полиомы [PVAN], вызванная инфекцией вируса BK, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия [PML], ассоциированная с JC-вирусом, посттрансплантационное лимфопролиферативное заболевание [PTLD], ассоциированное с вирусом Эпштейна-Барра (EBC), цитомегаловирусные (ЦМВ) инфекции, ассоциированные с ЦМВ-виремией и ЦМВ-заболеванием);
    • туберкулез;
    • синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES);
    • Чистая эритроцитарная аплазия (PRCA);
    • желудочно-кишечная перфорация;
    • гиперкалиемия;
    • гипертония;
    • Непереносимость лактозы, непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или глюкозо-галактозная мальабсорбция;
    • Пищевая аллергия и/или наличие каких-либо ограничений в питании, если только PI/Sub-I не считает это клинически значимым.
    • Тяжелые аллергические реакции (например, анафилактические реакции, ангионевротический отек).
11. Непереносимость и/или трудности с забором крови из вены в анамнезе.
12. Ненормальные режимы питания (по любой причине) в течение четырех недель, предшествующих исследованию, включая голодание, диеты с высоким содержанием белка, веганство и т. д.

13. Лица, сдавшие кровь за несколько дней до первого введения такролимуса:

    • 50-499 мл крови за предшествующие 30 дней;
    • 500 мл или более или двойная сдача эритроцитов ("Power red") за предыдущие 56 дней.
14. Донорство плазмы путем плазмафереза ​​в течение 7 дней до первого введения такролимуса.
15. Уровень гемоглобина 12,0 г/дл или ниже.
16. Лица, участвовавшие в другом клиническом исследовании или получавшие исследуемый препарат в течение 30 дней до первого введения такролимуса.
17. Невозможность голодать не менее 14 часов.
18. Употребление пищи или напитков, содержащих грейпфрут и/или помело, в течение 3 дней до первого приема исследуемого препарата.
19. Употребление пищи или напитков, содержащих кофеин/метилксантины, семена мака и/или алкоголь, в течение 48 часов до дозирования в каждый период исследования.
20. Использование любых рецептурных препаратов в течение 14 дней до первого приема такролимуса (за исключением разрешенных противозачаточных средств).
21. Использование любых безрецептурных препаратов (включая низкие дозы аспирина, пероральные поливитамины, лекарства от аллергии, травяные и/или пищевые добавки) в течение 14 дней до первого введения такролимуса (за исключением спермицидных/барьерных контрацептивов).
22. Использование любых препаратов, модифицирующих ферменты, и/или других продуктов, включая ингибиторы ферментов цитохрома Р450 (CYP), таких как противогрибковые препараты (например, кетоконазол, итраконазол, флуконазол, вориконазол, позаконазол, клотримазол), макролидные антибиотики (например, эритромицин, кларитромицин, джозамицин), ингибиторы протеазы (например, ритонавир, телапревир [IncivekTM], боцепревир [VictrelisTM], нелфинавир [Viracept®], саквинавир), блокаторы кальциевых каналов (например, верапамил, дилтиазем, нифедипин, никардипин), нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (например, , тенофовир), желудочная кислота, супрессоры/нейтрализаторы (например, лансопразол, омепразол, циметидин, цизаприд, антациды на основе гидроксида магния-алюминия), бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, хинидин, тамоксифен и триацетилолеандомицин и индукторы ферментов CYP, такие как антимиобактериальные средства (например, рифампин, рифабутин), противогрибковые средства (например, каспофунгин), противосудорожные средства с (напр. фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал), кортикостероиды (например, преднизолона или метилпреднизолона), метамизола, изониазида и продуктов, содержащих зверобой, в течение предшествующих 30 дней до первого введения исследуемого препарата.
23. Использование таких лекарственных средств, как продукты микофеноловой кислоты (МФК), аминогликозиды, ингибиторы гиразы, ванкомицин, котримоксазол, НПВП, пероральные антикоагулянты или пероральные антидиабетические средства, ганцикловир, ацикловир, амфотерицин В, ибупрофен, цисплатин, добавки калия, калийсберегающие диуретики ( например, амилорид, триамтерен или спиронолактон), ингибиторы АПФ (например, беназеприл, эналаприл, квинаприл), статины (например, аторвастатин, флувастатин, симвастатин), блокаторы рецепторов ангиотензина (например, ирбесартан, валсартан, азилсартан), нефазодон, Следует избегать приема метоклопрамида, даназола и растительных продуктов, содержащих экстракты лимонника сфенантера, во время лечения такролимусом в течение предыдущих 30 дней до первого приема исследуемого препарата.
24. Применение любых препаратов, удлиняющих интервал QT (например, циталопрама, хлорпромазина, галоперидола, метадона), амиодарона [CordaroneTM, NexteroneTM, PaceroneTM], иммуносупрессивной или иммуномодулирующей терапии (например, сиролимус [Рапамун®], циклоспорины [Генграф®, Неорал® и Сандимун®], антилимфоцитарные антитела [например, базиликсимаб, даклизумаб]) следует избегать во время лечения такролимусом в предшествующие 30 дней до первого введения исследуемого препарата.
25. Лица, перенесшие какую-либо серьезную операцию в течение 6 месяцев до начала исследования, если PI/Sub-исследователь не считает иначе.
26. Не согласен, воздерживаться от управления транспортным средством или работы с тяжелыми механизмами при появлении головокружения или сонливости после введения такролимуса до восстановления полной умственной активности.
27. Не имеет возможности голодать не менее 14 часов.
28. Недавняя история (в течение 8 недель до скрининга) поездки или эмиграции из любой страны с высокой заболеваемостью туберкулезом.
29. Температура при посещении ≥ 100,4 F° (38,0°C).
30. Положительный результат теста на SARS-CoV-2 с помощью местного проверенного теста.
31. Имели общие симптомы COVID-19 в настоящее время или в течение последних 14 дней, как указано в анкете для скрининга COVID-19 и контрольном списке симптомов
32. Имели контакт с подозреваемыми или подтвержденными случаями COVID-19 за последние две недели, как указано в анкете скрининга COVID-19.
33. Недавние реципиенты живой аттенуированной вакцины1 за последний месяц.