Bioekvivalenční studie takrolimu u zdravých dobrovolníků

Kritéria pro zařazení:

1. Dobrovolnice a dobrovolnice ve věku 18 - 59 let (včetně).
2. BMI v rozmezí 18,5-33,0 kg/m² včetně.
3. Zdravý, podle anamnézy, EKG, vitálních funkcí, laboratorních výsledků a fyzikálního vyšetření, jak určí PI/Sub-investigator.
4. Schopný dát písemný informovaný souhlas před přijetím jakéhokoli studijního léku.
5. Možnost dobrovolnictví po celou dobu trvání studie a ochota dodržovat všechny požadavky protokolu.
6. Kuřáci: Schopní zdržet se kouření po dobu trvání vězení.

7. Ženy musí být netěhotné, nekojící a musí splňovat alespoň jednu z následujících podmínek:

   • Být chirurgicky sterilní po dobu minimálně 6 měsíců
   • postmenopauzální minimálně 12 měsíců; Menopauza definovaná jako 12měsíční amenorea bez jakékoli jiné zjevné patologické nebo fyziologické příčiny.
   • Souhlasíte s tím, že se vyhnete těhotenství a budete používat lékařsky přijatelnou metodu antikoncepce od nejméně 30 dnů před studií do 30 dnů po ukončení studie (poslední studijní postup).

   Mezi lékařsky přijatelné metody antikoncepce patří nehormonální nitroděložní tělísko nebo metoda s dvojitou bariérou (pěnový nebo vaginální spermicidní čípek ve spojení s mužským kondomem, bránice se spermicidem ve spojení s mužským kondomem). Abstinence jako metoda antikoncepce je přijatelná, pokud je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem účastníka studie.

   Pokud žena otěhotní během účasti ve studii nebo do 30 dnů poté, co dokončila poslední podání takrolimu (podle toho, co bylo podáno jako poslední), musí o tom okamžitě informovat personál BPSUSA.

8. Muži, kteří jsou schopni zplodit děti, musí souhlasit s používáním lékařsky přijatelných metod antikoncepce a s nedarováním spermatu během studie a po dobu 30 dnů po jejím skončení.

Mezi lékařsky přijatelné metody antikoncepce patří používání kondomu s partnerkou ve fertilním věku, která používá: perorální antikoncepci, hormonální náplast, implantát nebo injekci, nitroděložní tělísko nebo membránu se spermicidem.

Pokud partnerka mužského subjektu otěhotní během své účasti ve studii nebo do 30 dnů poté, co dokončil svou poslední aplikaci takrolimu (podle toho, co bylo podáno jako poslední), musí o tom okamžitě informovat personál BPSUSA.

Kritéria vyloučení:

1. Známá anamnéza a/nebo přítomnost jakýchkoli klinicky významných jaterních (např. hepatitida, žloutenka, jaterní selhání, jaterní nekróza, jaterní encefalopatie, onemocnění žlučových cest, cirhóza), renální/genitourinární (např. uretrální striktury, jakékoli poškození ledvin), gastrointestinální, kardiovaskulární (např. hypotenze včetně ortostatické hypotenze, cor pulmonale, vrozené dlouhé QT, městnavé srdeční selhání, bradyarytmie), cerebrovaskulární, plicní (např. chronická obstrukční plicní nemoc, snížená respirační rezerva, hypoxie, již existující respirační deprese), endokrinní (např. myxedém, hypotyreóza, kortikální insuficience nadledvin), imunologické, muskuloskeletální (např. kyfoskolióza), neurologické (např. deprese nebo kóma CNS, zvýšený mozkomíšní tlak), psychiatrické (např. psychóza, deprese, halucinace, delirium treskové chování dermatologické nebo hematologické (např. trombocytopenická purpura) onemocnění nebo stav, pokud není určeno jako klinicky nevýznamné pro PI/sub-investigator.
2. Anamnéza nebo přítomnost jakékoli klinicky významné gastrointestinální patologie (např. chronický průjem, zánětlivé onemocnění střev), nevyřešené gastrointestinální symptomy (např. průjem, zvracení) nebo jiné stavy, o nichž je známo, že interferují s vstřebáváním, distribucí, metabolismem nebo vylučováním prodělaného léku během 7 dnů před prvním podáním takrolimu, jak určil PI/Sub-investigator.
3. Systolický krevní tlak mimo 90-130 mmHg včetně a diastolický krevní tlak mimo 55-80 mmHg včetně a srdeční frekvence mezi 50-100 tepy za minutu včetně, pokud PI/dílčí zkoušející nerozhodne jinak.
4. QTc interval ≥ 440 milisekund pro muže a ≥ 460 milisekund pro ženy, pokud PI/dílčí vyšetřovatel nerozhodne jinak.
5. Abnormální klinické laboratorní hodnoty, pokud hodnoty nejsou považovány PI/sub-investigator za "klinicky nevýznamné".
6. Abnormální měření vitálních funkcí (krevní tlak [BP], srdeční frekvence [HR], dechová frekvence [RR], pulzní oxymetrie a teplota), pokud PI/dílčí vyšetřovatel nerozhodne jinak.
7. Přítomnost jakéhokoli klinicky významného onemocnění během 30 dnů před prvním podáním, jak bylo stanoveno PI/dílčím zkoušejícím.
8. Přítomnost jakékoli významné fyzické nebo orgánové abnormality, jak bylo zjištěno PI/dílčím zkoušejícím.
9. Pozitivní výsledek testu na kteroukoli z následujících položek: HIV, povrchový antigen hepatitidy B, hepatitida C, návykové látky (marihuana, amfetaminy, barbituráty, kokain, opiáty, fencyklidin a benzodiazepiny) a test na alkohol. Pozitivní těhotenský test v séru nebo moči u žen.

10. Známá historie nebo přítomnost:

    • Zneužívání alkoholu nebo závislost během jednoho roku před prvním podáním studovaného léku;
    • Zneužívání drog nebo závislost;
    • Hypersenzitivita nebo idiosynkratická reakce na takrolimus, jeho pomocné látky a/nebo příbuzné látky;
    • Lymfom a další malignity (zejména kůže);
    • Bakteriální, virové, plísňové a protozoální infekce (např. nefropatie spojená s polyomavirem [PVAN] způsobená infekcí virem BK, progresivní multifokální leukoencefalopatie spojená s JC virem [PML], potransplantační lymfoproliferativní porucha spojená s virem Epstein-Barrové (EBC) [PTLD], cytomegalovirové (CMV) infekce spojené s CMV virémií a CMV onemocněním);
    • Tuberkulóza;
    • syndrom zadní reverzibilní encefalopatie (PRES);
    • čistá aplazie červených krvinek (PRCA);
    • Gastrointestinální perforace;
    • hyperkalémie;
    • hypertenze;
    • nesnášenlivost laktózy, intolerance galaktózy, nedostatek Lapp laktázy nebo glukózo-galaktózová malabsorpce;
    • Potravinové alergie a/nebo přítomnost jakýchkoli dietních omezení, pokud je PI/Sub-I nepovažuje za „klinicky nevýznamné“.
    • Závažné alergické reakce (např. anafylaktické reakce, angioedém).
11. Anamnéza nesnášenlivosti a/nebo potíže s odběrem krve venepunkcí.
12. Abnormální dietní vzorce (z jakéhokoli důvodu) během čtyř týdnů před studií, včetně půstu, diet s vysokým obsahem bílkovin, veganství atd.

13. Jedinci, kteří darovali ve dnech před prvním podáním takrolimu:

    • 50-499 ml krve v předchozích 30 dnech;
    • 500 ml nebo více nebo dvojnásobný odběr červených krvinek ("Power red") v předchozích 56 dnech.
14. Darování plazmy plazmaferézou do 7 dnů před prvním podáním takrolimu.
15. Hladina hemoglobinu 12,0 g/dl nebo nižší.
16. Jedinci, kteří se zúčastnili jiné klinické studie nebo kteří dostali hodnocený lék během 30 dnů před prvním podáním takrolimu.
17. Neschopnost držet půst alespoň 14 hodin.
18. Konzumace jídla nebo nápojů obsahujících grapefruit a/nebo pomelo do 3 dnů před prvním podáním studovaného léku.
19. Konzumace potravin nebo nápojů obsahujících kofein/methylxantiny, mák a/nebo alkohol do 48 hodin před dávkováním v každém období studie.
20. Užívání jakéhokoli léku na předpis během 14 dnů před prvním podáním takrolimu (kromě povolených antikoncepčních přípravků).
21. Užívání jakýchkoli volně prodejných léků (včetně nízkých dávek aspirinu, perorálních multivitaminů, léků na alergii, bylinných a/nebo potravinových doplňků) během 14 dnů před prvním podáním takrolimu (kromě spermicidních/bariérových antikoncepčních přípravků).
22. Použití jakýchkoli léků modifikujících enzymy a/nebo jiných produktů, včetně inhibitorů enzymů cytochromu P450 (CYP), jako jsou antimykotika (např. ketokonazol, itrakonazol, flukonazol, vorikonazol, posakonazol, klotrimazol), makrolidová antibiotika (např. erythromycin, clarithromycin) josamycin), inhibitory proteázy (např. ritonavir, telaprevir [IncivekTM], boceprevir [VictrelisTM], nelfinavir [Viracept®], saquinavir), blokátory kalciových kanálů (např. verapamil, diltiazem, nifedipin, nikardipin), inhibitory reverzní transkriptázy nukleotidů. , tenofovir), žaludeční kyselina, supresory/neturalizátory (např. lansoprazol, omeprazol, cimetidin, cisaprid, antacida na bázi hydroxidu hořečnato-hlinitého), bromokriptin, kortison, dapson, ergotamin, gestoden, lidokain, mefenazolidin, mididinalvadin, tamoxifen a triacetyloleandomycin a induktory enzymů CYP, jako jsou antimyobakteriální látky (např. rifampin, rifabutin), antimykotika (např. kaspofungin), antikonvulziva s (např. fenytoin, karbamazepin, fenobarbital), kortikosteroidy (např. prednisolon nebo methylprednisolon), metamizol, isoniazid a přípravky obsahující třezalku tečkovanou v předchozích 30 dnech před prvním podáním hodnoceného léku.
23. Užívání léků, jako jsou produkty kyseliny mykofenolové (MPA), aminoglykosidy, inhibitory gyrázy, vankomycin, kotrimoxazol, NSAID, perorální antikoagulancia nebo perorální antidiabetika, ganciklovir, acyklovir, amfotericin B, ibuprofen, cisplatina, doplňky draslíku, diuretika, draslík- amilorid, triamteren nebo spironolakton), ACE inhibitory (například benazepril, enalapril, quinapril), statiny (například atorvastatin, fluvastatin, simvastatin), blokátory receptorů pro angiotensin (například irbesartan, valsartan, azilsartan), nefazodone Během léčby takrolimem v předchozích 30 dnech před prvním podáním studovaného léku je třeba se vyhnout metoklopramidu, danazolu a rostlinným produktům obsahujícím extrakty ze Schisandra sphenanthera.
24. Použití jakýchkoli léků prodlužujících QT interval (např. citalopram, chlorpromazin, haloperidol, metadon), amiodaronu [Cordarone™, Nexterone™, Pacerone™], imunosupresivní nebo imunomodulační terapie (např. sirolimu [Rapamune®], cyklosporinů [Gengraf®, Neoral® a Sandimune®], antilymfocytárním protilátkám [např. basiliximab, daklizumab]), je třeba se vyhnout během léčby takrolimem v předchozích 30 dnech před prvním podáním hodnoceného léku.
25. Jedinci, kteří podstoupili jakýkoli větší chirurgický zákrok během 6 měsíců před zahájením studie, pokud PI/sub-investigator nerozhodne jinak.
26. Nesouhlasí s tím, aby se zdržel řízení nebo obsluhy těžkých strojů, pokud po podání takrolimu pociťujete závratě nebo ospalost, dokud se znovu nenabude plné duševní bdělosti.
27. Nemá schopnost držet půst alespoň 14 hodin.
28. Nedávná historie (do 8 týdnů před screeningem) cestování nebo emigrace z jakékoli země s vysokým výskytem tuberkulózy.
29. Teplota při návštěvě je ≥ 100,4 F° (38,0 °C).
30. Test pozitivní na SARS-CoV-2 lokálně dostupným, ověřeným testem.
31. měli běžné příznaky COVID-19 v současnosti nebo v posledních 14 dnech, jak je zdokumentováno ve screeningovém dotazníku COVID-19 a kontrolním seznamu příznaků
32. byli v posledních dvou týdnech vystaveni podezřením nebo potvrzeným případům COVID-19, jak je zdokumentováno ve screeningovém dotazníku COVID-19
33. Nedávní příjemci živé atenuované vakcíny1 za poslední měsíc.