Studio sulla bioequivalenza del tacrolimus in volontari sani

Criterio di inclusione:

1. Volontari maschi e femmine, 18 -59 anni (inclusi).
2. BMI compreso tra 18,5 e 33,0 kg/m², compreso.
3. Sano, in base all'anamnesi, all'ECG, ai segni vitali, ai risultati di laboratorio e all'esame fisico come determinato dal PI/Sub-ricercatore.
4. In grado di fornire il consenso informato scritto prima di ricevere qualsiasi farmaco in studio.
5. Disponibilità a fare volontariato per l'intera durata dello studio e disponibilità ad aderire a tutti i requisiti del protocollo.
6. Fumatori: in grado di astenersi dal fumare per tutta la durata del confinamento.

7. I soggetti di sesso femminile devono essere non gravidi, non in allattamento e soddisfare almeno uno dei seguenti requisiti:

   • Essere chirurgicamente sterile per un minimo di 6 mesi
   • Post-menopausa per un minimo di 12 mesi; Menopausa definita come 12 mesi di amenorrea senza altre evidenti cause patologiche o fisiologiche.
   • Accettare di evitare la gravidanza e utilizzare un metodo contraccettivo accettabile dal punto di vista medico da almeno 30 giorni prima dello studio fino a 30 giorni dopo la fine dello studio (ultima procedura dello studio).

   I metodi di contraccezione accettabili dal punto di vista medico includono dispositivi intrauterini non ormonali o metodi a doppia barriera (schiuma o supposta spermicida vaginale in combinazione con un preservativo maschile, diaframma con spermicida in combinazione con un preservativo maschile). L'astinenza come metodo contraccettivo è accettabile se è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del partecipante allo studio.

   Se un soggetto di sesso femminile rimane incinta durante la partecipazione allo studio o entro 30 giorni dal completamento dell'ultima somministrazione di tacrolimus (a seconda di quale sia stata somministrata per ultima), deve informare immediatamente il personale di BPSUSA.

8. I maschi che sono in grado di generare figli devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi accettabili dal punto di vista medico e di non donare sperma durante lo studio e per 30 giorni dopo la fine dello studio.

I metodi di contraccezione accettabili dal punto di vista medico includono l'uso di un preservativo con una partner femminile in età fertile che utilizza: contraccettivi orali, cerotto ormonale, impianto o iniezione, dispositivo intrauterino o diaframma con spermicida.

Se la partner di un soggetto di sesso maschile rimane incinta durante la sua partecipazione allo studio o entro 30 giorni dopo aver completato la sua ultima somministrazione di tacrolimus (a seconda di quale sia stata somministrata per ultima), deve informare immediatamente il personale di BPSUSA.

Criteri di esclusione:

1. Anamnesi nota e/o presenza di qualsiasi patologia epatica clinicamente significativa (ad es. epatite, ittero, insufficienza epatica, necrosi epatica, encefalopatia epatica, malattie delle vie biliari, cirrosi), renale/genitourinaria (ad es. cardiovascolare (per es., ipotensione inclusa ipotensione ortostatica, cuore polmonare, QT lungo congenito, insufficienza cardiaca congestizia, bradiaritmie), cerebrovascolare, polmonare (per es., broncopneumopatia cronica ostruttiva, ridotta riserva respiratoria, ipossia, depressione respiratoria preesistente), endocrina (per es. , mixedema, ipotiroidismo, insufficienza corticale surrenalica), immunologiche, muscoloscheletriche (ad es. cifoscoliosi), neurologiche (ad es. depressione o coma del SNC, aumento della pressione cerebrospinale), psichiatriche (ad es. psicosi, depressione, allucinazioni, delirium tremens, pensieri o comportamenti suicidari) ), malattia o condizione dermatologica o ematologica (ad es. porpora trombocitopenica) a meno che non sia determinata come non clinicamente significativo dal PI/Sub-ricercatore.
2. Anamnesi o presenza di qualsiasi patologia gastrointestinale clinicamente significativa (ad esempio, diarrea cronica, malattia infiammatoria intestinale), sintomi gastrointestinali irrisolti (ad esempio, diarrea, vomito) o altre condizioni note per interferire con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione del farmaco sperimentato entro 7 giorni prima della prima somministrazione di tacrolimus, come determinato dal PI/Sub-ricercatore.
3. Pressione arteriosa sistolica al di fuori di 90-130 mmHg, inclusi, e pressione arteriosa diastolica al di fuori di 55-80 mmHg, inclusi, e frequenza cardiaca compresa tra 50-100 bpm, inclusi, se non diversamente ritenuto dal PI/Sub-ricercatore.
4. Intervallo QTc ≥ 440 millisecondi per i maschi e ≥ 460 millisecondi per le femmine, se non diversamente ritenuto dal PI/Sub-ricercatore.
5. Valori di laboratorio clinici anormali a meno che i valori non siano ritenuti dal PI/Sub-ricercatore come "non clinicamente significativi".
6. Misurazioni anomale dei segni vitali (pressione sanguigna [BP], frequenza cardiaca [FC], frequenza respiratoria [RR], pulsossimetria e temperatura), se non diversamente ritenuto dal PI/Sub-ricercatore.
7. Presenza di qualsiasi malattia clinicamente significativa entro 30 giorni prima della prima somministrazione, come determinato dal PI/Sub-ricercatore.
8. Presenza di qualsiasi anomalia fisica o organica significativa come determinato dal PI/Sub-investigatore.
9. Un risultato positivo del test per uno qualsiasi dei seguenti: HIV, antigene di superficie dell'epatite B, epatite C, droghe d'abuso (marijuana, anfetamine, barbiturici, cocaina, oppiacei, fenciclidina e benzodiazepine) e alcol test. Test di gravidanza su siero o urina positivo per soggetti di sesso femminile.

10. Storia nota o presenza di:

    • Abuso o dipendenza da alcol entro un anno prima della prima somministrazione del farmaco in studio;
    • Abuso o dipendenza da droghe;
    • Ipersensibilità o reazione idiosincratica al tacrolimus, ai suoi eccipienti e/o alle sostanze correlate;
    • Linfoma e altri tumori maligni (in particolare della pelle);
    • Infezioni batteriche, virali, fungine e da protozoi (ad es. nefropatia associata al virus del polioma [PVAN] dovuta a infezione da virus BK, leucoencefalopatia multifocale progressiva [PML] associata al virus JC, disturbo linfoproliferativo post-trapianto [PTLD] associato al virus di Epstein Barr (EBC), infezioni da citomegalovirus (CMV) associate a viremia da CMV e malattia da CMV);
    • Tubercolosi;
    • Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES);
    • Aplasia eritroide pura (PRCA);
    • Perforazione gastrointestinale;
    • Iperkaliemia;
    • Ipertensione;
    • Intolleranza al lattosio, intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio;
    • Allergie alimentari e/o presenza di eventuali restrizioni dietetiche a meno che non siano ritenute dal PI/Sub-I come "Non clinicamente significative".
    • Gravi reazioni allergiche (ad es. reazioni anafilattiche, angioedema).
11. Anamnesi di intolleranza e/o difficoltà con il prelievo di sangue tramite prelievo venoso.
12. Schemi dietetici anormali (per qualsiasi motivo) durante le quattro settimane precedenti lo studio, incluso il digiuno, diete ad alto contenuto proteico, vegane, ecc.

13. Soggetti che hanno donato, nei giorni precedenti alla prima somministrazione di tacrolimus:

    • 50-499 ml di sangue nei 30 giorni precedenti;
    • 500 ml o più o doppia donazione di globuli rossi ("Power red") nei 56 giorni precedenti.
14. Donazione di plasma mediante plasmaferesi entro 7 giorni prima della prima somministrazione di tacrolimus.
15. Livello di emoglobina di 12,0 g/dL o inferiore.
16. Soggetti che hanno partecipato a un altro studio clinico o che hanno ricevuto un farmaco sperimentale nei 30 giorni precedenti la prima somministrazione di tacrolimus.
17. Non essere in grado di digiunare per almeno 14 ore.
18. Consumo di alimenti o bevande contenenti pompelmo e/o pomelo entro 3 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio.
19. Consumo di alimenti o bevande contenenti caffeina/metilxantine, semi di papavero e/o alcol entro 48 ore prima della somministrazione in ciascun periodo di studio.
20. Uso di qualsiasi farmaco prescritto nei 14 giorni precedenti la prima somministrazione di tacrolimus (ad eccezione dei prodotti contraccettivi consentiti).
21. Uso di farmaci da banco (inclusi aspirina a basso dosaggio, multivitaminici orali, farmaci per l'allergia, integratori a base di erbe e/o dietetici) nei 14 giorni precedenti la prima somministrazione di tacrolimus (ad eccezione dei prodotti contraccettivi spermicidi/di barriera).
22. Uso di farmaci che modificano gli enzimi e/o altri prodotti, compresi gli inibitori degli enzimi del citocromo P450 (CYP) come antimicotici (ad es. ketoconazolo, itraconazolo, fluconazolo, voriconazolo, posaconazolo, clotrimazolo), antibiotici macrolidi (ad es. eritromicina, claritromicina, josamycin), inibitori della proteasi (es. , tenofovir), acido gastrico, soppressori/neturalizzatori (ad esempio, lansoprazolo, omeprazolo, cimetidina, cisapride, antiacidi idrossido di magnesio e alluminio), bromocriptina, cortisone, dapsone, ergotamina, gestodene, lidocaina, mefenitoina, miconazolo, midazolam, nilvadipina, chinidina, tamoxifene e triacetiloleandomicina e induttori degli enzimi CYP come antimiobatterici (ad es. rifampicina, rifabutina), agenti antimicotici (ad es. caspofungin), anticonvulsivanti s (es. fenitoina, carbamazepina, fenobarbital), corticosteroidi (ad es. prednisolone o metilprednisolone), metamizolo, isoniazide e prodotti contenenti erba di San Giovanni nei 30 giorni precedenti la prima somministrazione del farmaco in studio.
23. Uso di medicinali come prodotti a base di acido micofenolico (MPA), aminoglicosidi, inibitori della girasi, vancomicina, cotrimossazolo, FANS, anticoagulanti orali o antidiabetici orali, ganciclovir, aciclovir, amfotericina B, ibuprofene, cisplatino, integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio ( ad esempio amiloride, triamterene o spironolattone), ACE inibitori (ad esempio benazepril, enalapril, quinapril), statine (ad esempio atorvastatina, fluvastatina, simvastatina), bloccanti del recettore dell'angiotensina (ad esempio irbesartan, valsartan, azilsartan), nefazodone, metoclopramide, danazolo e prodotti erboristici contenenti estratti di Schisandra sphenanthera devono essere evitati durante il trattamento con tacrolimus nei 30 giorni precedenti la prima somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
24. Uso di farmaci che prolungano l'intervallo QT (ad es. citalopram, clorpromazina, aloperidolo, metadone), amiodarone [CordaroneTM, NexteroneTM, PaceroneTM], terapie immunosoppressive o immunomodulanti (ad es. sirolimus [Rapamune®], ciclosporine [Gengraf®, Neoral® e Sandimune®], anticorpi antilinfocitici [ad es. basiliximab, daclizumab]) devono essere evitati durante il trattamento con tacrolimus nei 30 giorni precedenti la prima somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
25. Individui che hanno subito interventi chirurgici importanti entro 6 mesi prima dell'inizio dello studio, salvo diversa opinione del PI/Sub-ricercatore.
26. Non è d'accordo ad astenersi dal guidare o utilizzare macchinari pesanti in caso di capogiro o sonnolenza dopo la somministrazione di tacrolimus fino al recupero della piena prontezza mentale.
27. Non ha la capacità di digiunare per almeno 14 ore.
28. Storia recente (entro 8 settimane prima dello screening) di viaggio o emigrazione da qualsiasi paese con alta incidenza di tubercolosi.
29. La temperatura alla visita è ≥ 100,4 F° (38,0°C).
30. Test positivo per SARS-CoV-2 mediante test verificato disponibile localmente.
31. Hanno avuto sintomi comuni di COVID-19 attualmente o negli ultimi 14 giorni come documentato nel questionario di screening COVID-19 e nella lista di controllo dei sintomi
32. Hanno avuto un'esposizione a casi sospetti o confermati di COVID-19 nelle ultime due settimane come documentato nel questionario di screening COVID-19
33. Riceventi recenti di vaccino1 vivo attenuato nell'ultimo mese.