Estudo de Bioequivalência de Tacrolimus em Voluntários Saudáveis

Critério de inclusão:

1. Voluntários masculinos e femininos, de 18 a 59 anos (inclusive).
2. IMC que está entre 18,5-33,0 kg/m², inclusive.
3. Saudável, de acordo com o histórico médico, ECG, sinais vitais, resultados laboratoriais e exame físico conforme determinado pelo PI/Sub-investigador.
4. Capaz de dar consentimento informado por escrito antes de receber qualquer medicação do estudo.
5. Disponibilidade para ser voluntário durante toda a duração do estudo e disposto a aderir a todos os requisitos do protocolo.
6. Fumantes: Capaz de abster-se de fumar durante o confinamento.

7. As mulheres devem estar não grávidas, não lactantes e cumprir pelo menos um dos seguintes:

   • Ser cirurgicamente estéril por no mínimo 6 meses
   • Pós-menopausa por no mínimo 12 meses; Menopausa definida como 12 meses de amenorréia sem qualquer outra causa patológica ou fisiológica óbvia.
   • Concordar em evitar a gravidez e usar um método contraceptivo clinicamente aceitável de pelo menos 30 dias antes do estudo até 30 dias após o término do estudo (último procedimento do estudo).

   Os métodos de contracepção clinicamente aceitáveis ​​incluem dispositivo intrauterino não hormonal ou método de barreira dupla (espuma ou supositório espermicida vaginal em conjunto com um preservativo masculino, diafragma com espermicida em conjunto com um preservativo masculino). A abstinência como método de contracepção é aceitável se estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do participante do estudo.

   Se uma mulher ficar grávida durante a participação no estudo ou dentro de 30 dias após ter completado sua última administração de tacrolimus (o que foi administrado por último), ela deve informar a equipe da BPSUSA imediatamente.

8. Os homens que são capazes de gerar filhos devem concordar em usar métodos de contracepção clinicamente aceitáveis ​​e não doar esperma durante o estudo e por 30 dias após o término do estudo.

Os métodos de contracepção clinicamente aceitáveis ​​incluem o uso de preservativo com uma parceira com potencial para engravidar que esteja usando: contraceptivos orais, adesivo hormonal, implante ou injeção, dispositivo intrauterino ou diafragma com espermicida.

Se a parceira de um indivíduo do sexo masculino ficar grávida durante sua participação no estudo ou dentro de 30 dias após ele ter completado sua última administração de tacrolimus (o que foi administrado por último), ele deve informar a equipe da BPSUSA imediatamente.

Critério de exclusão:

1. História conhecida e/ou presença de qualquer doença hepática clinicamente significativa (p. cardiovascular (p. , mixedema, hipotireoidismo, insuficiência cortical adrenal), imunológico, musculoesquelético (por exemplo, cifoescoliose), neurológico (por exemplo, depressão ou coma do SNC, aumento da pressão cerebrospinal), psiquiátrico (por exemplo, psicose, depressão, alucinações, delirium tremens, pensamentos ou comportamento suicida ), dermatológica ou hematológica (por exemplo, púrpura trombocitopênica) ou condição, a menos que determinada como não clinicamente significativo pelo PI/Sub-Investigador.
2. Histórico ou presença de qualquer patologia gastrointestinal clinicamente significativa (por exemplo, diarreia crônica, doença inflamatória intestinal), sintomas gastrointestinais não resolvidos (por exemplo, diarreia, vômito) ou outras condições conhecidas por interferir na absorção, distribuição, metabolismo ou excreção do medicamento experimentado dentro de 7 dias antes da primeira administração de tacrolimus, conforme determinado pelo PI/Sub-investigador.
3. Pressão arterial sistólica fora de 90-130 mmHg, inclusive, e pressão arterial diastólica fora de 55-80 mmHg, inclusive, e frequência cardíaca entre 50-100 bpm, inclusive, salvo indicação em contrário pelo PI/Sub-investigador.
4. Intervalo QTc ≥ 440 milissegundos para homens e ≥ 460 milissegundos para mulheres, salvo indicação em contrário pelo PI/Sub-investigador.
5. Valores laboratoriais clínicos anormais, a menos que os valores sejam considerados pelo PI/Subinvestigador como "Não clinicamente significativos".
6. Medições anormais de sinais vitais (pressão arterial [PA], frequência cardíaca [FC], frequência respiratória [FR], oximetria de pulso e temperatura), a menos que considerado de outra forma pelo PI/Sub-investigador.
7. Presença de qualquer doença clinicamente significativa dentro de 30 dias antes da primeira dosagem, conforme determinado pelo PI/Sub-investigador.
8. Presença de qualquer anormalidade física ou orgânica significativa, conforme determinado pelo PI/Subinvestigador.
9. Um resultado de teste positivo para qualquer um dos seguintes: HIV, antígeno de superfície da hepatite B, hepatite C, drogas de abuso (maconha, anfetaminas, barbitúricos, cocaína, opiáceos, fenciclidina e benzodiazepínicos) e teste de álcool. Teste de gravidez de soro ou urina positivo para mulheres.

10. História conhecida ou presença de:

    • Abuso ou dependência de álcool dentro de um ano antes da primeira administração do medicamento do estudo;
    • Abuso ou dependência de drogas;
    • Hipersensibilidade ou reação idiossincrática ao tacrolimus, seus excipientes e/ou substâncias relacionadas;
    • Linfoma e outras malignidades (particularmente da pele);
    • Infecções bacterianas, virais, fúngicas e protozoárias (p. infecções por citomegalovírus (CMV) associadas a viremia por CMV e doença por CMV);
    • Tuberculose;
    • Síndrome de encefalopatia posterior reversível (PRES);
    • Aplasia eritrocitária pura (AEP);
    • Perfuração gastrointestinal;
    • Hipercalemia;
    • Hipertensão;
    • Intolerância à lactose, intolerância à galactose, deficiência de Lapp lactase ou má absorção de glicose-galactose;
    • Alergias alimentares e/ou presença de quaisquer restrições alimentares, a menos que sejam consideradas pelo PI/Sub-I como "Não clinicamente significativas".
    • Reações alérgicas graves (por ex. reações anafiláticas, angioedema).
11. História de intolerância e/ou dificuldade com coleta de sangue por punção venosa.
12. Padrões de dieta anormais (por qualquer motivo) durante as quatro semanas anteriores ao estudo, incluindo jejum, dietas ricas em proteínas, vegan, etc.

13. Indivíduos que doaram, nos dias anteriores à primeira administração de tacrolimus:

    • 50-499 mL de sangue nos últimos 30 dias;
    • Doação de 500 mL ou mais ou dupla hemácia ("Power red") nos últimos 56 dias.
14. Doação de plasma por plasmaférese até 7 dias antes da primeira administração de tacrolimo.
15. Nível de hemoglobina de 12,0 g/dL ou inferior.
16. Indivíduos que participaram de outro ensaio clínico ou que receberam um medicamento experimental até 30 dias antes da primeira administração de tacrolimo.
17. Não poder jejuar por pelo menos 14 horas.
18. Consumo de alimentos ou bebidas contendo toranja e/ou pomelo dentro de 3 dias antes da primeira administração do medicamento do estudo.
19. Consumo de alimentos ou bebidas contendo cafeína/metilxantinas, sementes de papoula e/ou álcool dentro de 48 horas antes da dosagem em cada período de estudo.
20. Uso de qualquer medicamento prescrito dentro de 14 dias antes da primeira administração de tacrolimus (exceto para produtos contraceptivos permitidos).
21. Uso de qualquer medicamento de venda livre (incluindo aspirina em baixa dosagem, multivitaminas orais, medicamentos para alergia, ervas e/ou suplementos dietéticos) dentro de 14 dias antes da primeira administração de tacrolimo (exceto para produtos espermicidas/contraceptivos de barreira).
22. Uso de quaisquer drogas modificadoras de enzimas e/ou outros produtos, incluindo inibidores das enzimas do citocromo P450 (CYP), como antifúngicos (por exemplo, cetoconazol, itraconazol, fluconazol, voriconazol, posaconazol, clotrimazol), antibióticos macrólidos (por exemplo, eritromicina, claritromicina, josamicina), inibidores da protease (por exemplo, ritonavir, telaprevir [IncivekTM], boceprevir [VictrelisTM], nelfinavir [Viracept®], saquinavir), bloqueadores dos canais de cálcio (por exemplo, verapamil, diltiazem, nifedipina, nicardipina), inibidores nucleotídeos da transcriptase reversa (por exemplo , tenofovir), ácido gástrico, supressores/neturalizantes (por exemplo, lansoprazol, omeprazol, cimetidina, cisaprida, antiácidos de hidróxido de alumínio e magnésio), bromocriptina, cortisona, dapsona, ergotamina, gestodeno, lidocaína, mefenitoína, miconazol, midazolam, nilvadipina, quinidina, tamoxifeno e triacetiloleandomicina e indutores de enzimas CYP, como antimiobacterianos (por exemplo, rifampicina, rifabutina), agentes antifúngicos (por exemplo, caspofungina), anticonvulsivantes s (por exemplo fenitoína, carbamazepina, fenobarbital), corticosteróides (p. prednisolona ou metilprednisolona), metamizol, isoniazida e produtos contendo Erva de São João nos últimos 30 dias antes da primeira administração do medicamento do estudo.
23. Uso de medicamentos como produtos com ácido micofenólico (MPA), aminoglicosídeos, inibidores da girase, vancomicina, cotrimoxazol, AINEs, anticoagulantes orais ou antidiabéticos orais, ganciclovir, aciclovir, anfotericina B, ibuprofeno, cisplatina, suplementos de potássio, diuréticos poupadores de potássio ( ex., amilorida, triantereno ou espironolactona), inibidores da ECA (ex.: benazepril, enalapril, quinapril), estatinas (ex. metoclopramida, danazol e produtos fitoterápicos contendo extratos de Schisandra sphenanthera devem ser evitados durante o tratamento com tacrolimus nos 30 dias anteriores à primeira administração do medicamento do estudo.
24. Uso de qualquer medicamento que prolongue o intervalo QT (por exemplo, citalopram, clorpromazina, haloperidol, metadona), amiodarona [CordaroneTM, NexteroneTM, PaceroneTM], terapias imunossupressoras ou imunomoduladoras (por exemplo, sirolimus [Rapamune®], ciclosporinas [Gengraf®, Neoral® e Sandimune®], anticorpos antilinfocíticos [por exemplo, basiliximab, daclizumab]) devem ser evitados durante o tratamento com tacrolimus nos 30 dias anteriores à primeira administração do medicamento do estudo.
25. Indivíduos submetidos a qualquer cirurgia de grande porte dentro de 6 meses antes do início do estudo, a menos que julgado de outra forma pelo PI/Sub-investigador.
26. Não concorda em abster-se de dirigir ou operar máquinas pesadas se sentir tonturas ou sonolência após a administração de tacrolimus até que o estado de alerta mental seja recuperado.
27. Não tem a capacidade de jejuar por pelo menos 14 horas.
28. História recente (dentro de 8 semanas antes da triagem) de viagem ou emigração de qualquer país com alta incidência de tuberculose.
29. A temperatura na visita é ≥ 100,4 F° (38,0°C).
30. Teste positivo para SARS-CoV-2 por teste verificado e disponível localmente.
31. Tiveram sintomas comuns de COVID-19 atualmente ou nos últimos 14 dias, conforme documentado no questionário de triagem de COVID-19 e na lista de verificação de sintomas
32. Tiveram exposição a casos suspeitos ou confirmados de COVID-19 nas últimas duas semanas, conforme documentado no questionário de triagem de COVID-19
33. Receptores recentes de vacina viva atenuada1 no último mês.