Bioäquivalenzstudie von Tacrolimus bei gesunden Freiwilligen

Einschlusskriterien:

1. Männliche und weibliche Freiwillige im Alter von 18 bis 59 Jahren (einschließlich).
2. BMI, der zwischen 18,5 und 33,0 liegt kg/m², inklusive.
3. Gesund, gemäß Anamnese, EKG, Vitalfunktionen, Laborergebnissen und körperlicher Untersuchung, wie vom PI/Unterprüfer festgestellt.
4. Fähigkeit zur schriftlichen Einverständniserklärung vor Erhalt von Studienmedikation.
5. Bereitschaft, sich während der gesamten Studiendauer freiwillig zu melden und bereit, alle Protokollanforderungen einzuhalten.
6. Raucher: In der Lage, für die Dauer der Haft auf das Rauchen zu verzichten.

7. Weibliche Probanden müssen nicht schwanger sein, nicht stillen und mindestens eine der folgenden Bedingungen erfüllen:

   • Mindestens 6 Monate chirurgisch steril sein
   • Postmenopause für mindestens 12 Monate; Menopause definiert als 12 Monate Amenorrhoe ohne andere offensichtliche pathologische oder physiologische Ursache.
   • Stimmen Sie zu, eine Schwangerschaft zu vermeiden und eine medizinisch akzeptable Verhütungsmethode von mindestens 30 Tagen vor der Studie bis 30 Tage nach Beendigung der Studie anzuwenden (letztes Studienverfahren).

   Zu den medizinisch akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung gehören nicht-hormonelle Intrauterinpessare oder Doppelbarriere-Methoden (Schaum- oder Vaginalzäpfchen mit Spermizid in Verbindung mit einem Kondom für Männer, Diaphragma mit Spermizid in Verbindung mit einem Kondom für Männer). Abstinenz als Verhütungsmethode ist akzeptabel, wenn sie dem bevorzugten und üblichen Lebensstil der Studienteilnehmerin entspricht.

   Wenn eine weibliche Probandin während der Teilnahme an der Studie oder innerhalb von 30 Tagen nach Abschluss ihrer letzten Tacrolimus-Verabreichung (je nachdem, was zuletzt verabreicht wurde) schwanger wird, muss sie die Mitarbeiter von BPSUSA unverzüglich informieren.

8. Männer, die Kinder zeugen können, müssen zustimmen, während der Studie und für 30 Tage nach Ende der Studie medizinisch akzeptable Verhütungsmethoden anzuwenden und kein Sperma zu spenden.

Zu den medizinisch akzeptablen Verhütungsmethoden gehört die Verwendung eines Kondoms bei einer Partnerin im gebärfähigen Alter, die Folgendes verwendet: orale Kontrazeptiva, Hormonpflaster, Implantate oder Injektionen, Intrauterinpessar oder Diaphragma mit Spermizid.

Wenn die Partnerin eines männlichen Probanden während seiner Teilnahme an der Studie oder innerhalb von 30 Tagen nach Abschluss seiner letzten Tacrolimus-Verabreichung (je nachdem, was zuletzt verabreicht wurde) schwanger wird, muss er die Mitarbeiter von BPSUSA unverzüglich informieren.

Ausschlusskriterien:

1. Bekannte Anamnese und/oder Anwesenheit von klinisch signifikanten hepatischen (z. B. Hepatitis, Gelbsucht, Leberversagen, hepatische Nekrose, hepatische Enzephalopathie, Erkrankungen der Gallenwege, Zirrhose), renalen/urogenitalen (z. B. Harnröhrenstriktur, jegliche Nierenfunktionsstörung), gastrointestinalen, kardiovaskulär (z. B. Hypotonie einschließlich orthostatischer Hypotonie, Cor pulmonale, angeborenes langes QT, dekompensierte Herzinsuffizienz, Bradyarrhythmien), zerebrovaskulär, pulmonal (z. B. chronisch obstruktive Lungenerkrankung, verringerte Atemreserve, Hypoxie, vorbestehende Atemdepression), endokrin (z. B. , Myxödem, Hypothyreose, Nebennierenrindeninsuffizienz), immunologische, muskuloskelettale (z. B. Kyphoskoliose), neurologische (z. B. ZNS-Depression oder Koma, erhöhter zerebrospinaler Druck), psychiatrische (z. B. Psychose, Depression, Halluzinationen, Delirium tremens, Selbstmordgedanken oder -verhalten). ), dermatologische oder hämatologische (z. B. thrombozytopenische Purpura) Erkrankung oder Zustand, sofern nicht bestimmt vom PI/Unterprüfarzt als klinisch nicht signifikant eingestuft.
2. Vorgeschichte oder Vorhandensein einer klinisch signifikanten gastrointestinalen Pathologie (z. B. chronischer Durchfall, entzündliche Darmerkrankung), ungelöster gastrointestinaler Symptome (z. B. Durchfall, Erbrechen) oder anderer Erkrankungen, von denen bekannt ist, dass sie die Absorption, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung des Arzneimittels beeinträchtigen innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Tacrolimus-Verabreichung, wie vom PI/Unterprüfarzt festgelegt.
3. Systolischer Blutdruck außerhalb von 90–130 mmHg (einschließlich) und diastolischer Blutdruck außerhalb von 55–80 mmHg (einschließlich) und Herzfrequenz zwischen 50–100 Schlägen pro Minute (einschließlich), sofern vom PI/Sub-Ermittler nicht anders festgelegt.
4. QTc-Intervall ≥ 440 Millisekunden für Männer und ≥ 460 Millisekunden für Frauen, sofern vom PI/Unterprüfarzt nicht anders festgelegt.
5. Abnormale klinische Laborwerte, es sei denn, die Werte werden vom PI/Unterprüfer als „nicht klinisch signifikant“ eingestuft.
6. Abnorme Vitalfunktionen (Blutdruck [BP], Herzfrequenz [HR], Atemfrequenz [RR], Pulsoximetrie und Temperatur) Messungen, sofern vom PI/Sub-Ermittler nicht anders festgelegt.
7. Vorhandensein einer klinisch signifikanten Krankheit innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosierung, wie vom PI/Sub-Investigator festgestellt.
8. Vorhandensein einer signifikanten körperlichen oder organischen Anomalie, wie vom PI/Sub-Ermittler festgestellt.
9. Ein positives Testergebnis für eines der folgenden: HIV, Hepatitis B-Oberflächenantigen, Hepatitis C, Missbrauchsdrogen (Marihuana, Amphetamine, Barbiturate, Kokain, Opiate, Phencyclidin und Benzodiazepine) und Alkoholtest. Positiver Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest für weibliche Probanden.

10. Bekannte Geschichte oder Anwesenheit von:

    • Alkoholmissbrauch oder -abhängigkeit innerhalb eines Jahres vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments;
    • Drogenmissbrauch oder -abhängigkeit;
    • Überempfindlichkeit oder idiosynkratische Reaktion auf Tacrolimus, seine Hilfsstoffe und/oder verwandte Substanzen;
    • Lymphome und andere bösartige Erkrankungen (insbesondere der Haut);
    • Bakterielle, virale, Pilz- und Protozoeninfektionen (z. B. Polyomavirus-assoziierte Nephropathie [PVAN] aufgrund einer BK-Virusinfektion, JC-Virus-assoziierte progressive multifokale Leukoenzephalopathie [PML], Epstein-Barr-Virus (EBC)-assoziierte lymphoproliferative Erkrankung nach Transplantation [PTLD]), Cytomegalovirus (CMV)-Infektionen assoziiert mit CMV-Virämie und CMV-Erkrankung);
    • Tuberkulose;
    • Posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom (PRES);
    • Aplasie der reinen roten Blutkörperchen (PRCA);
    • Magen-Darm-Perforation;
    • Hyperkaliämie;
    • Hypertonie;
    • Laktose-Intoleranz, Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption;
    • Lebensmittelallergien und/oder das Vorhandensein von diätetischen Einschränkungen, es sei denn, sie werden vom PI/Sub-I als „nicht klinisch signifikant“ eingestuft.
    • Schwere allergische Reaktionen (z. anaphylaktische Reaktionen, Angioödem).
11. Anamnestische Intoleranz gegenüber und/oder Schwierigkeiten bei der Blutentnahme durch Venenpunktion.
12. Abnormale Ernährungsgewohnheiten (aus irgendeinem Grund) während der vier Wochen vor der Studie, einschließlich Fasten, proteinreiche Ernährung, Veganer usw.

13. Personen, die in den Tagen vor der ersten Tacrolimus-Gabe gespendet haben:

    • 50-499 ml Blut in den letzten 30 Tagen;
    • 500 ml oder mehr oder doppelte Erythrozytenspende („Power Red“) in den letzten 56 Tagen.
14. Spende von Plasma durch Plasmapherese innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Tacrolimus-Gabe.
15. Hämoglobinwert von 12,0 g/dL oder niedriger.
16. Personen, die an einer anderen klinischen Studie teilgenommen haben oder innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Verabreichung von Tacrolimus ein Prüfpräparat erhalten haben.
17. Mindestens 14 Stunden nicht fasten können.
18. Verzehr von Speisen oder Getränken, die Grapefruit und/oder Pampelmuse enthalten, innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments.
19. Konsum von Speisen oder Getränken, die Koffein/Methylxanthine, Mohnsamen und/oder Alkohol enthalten, innerhalb von 48 Stunden vor der Einnahme in jedem Studienzeitraum.
20. Verwendung von verschreibungspflichtigen Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Tacrolimus-Gabe (mit Ausnahme von zugelassenen Verhütungsmitteln).
21. Verwendung von rezeptfreien Medikamenten (einschließlich niedrig dosiertem Aspirin, oralen Multivitaminen, Allergiemedikamenten, Kräuter- und/oder Nahrungsergänzungsmitteln) innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Tacrolimus-Verabreichung (mit Ausnahme von spermiziden/Barriere-Kontrazeptiva).
22. Verwendung von enzymmodifizierenden Arzneimitteln und/oder anderen Produkten, einschließlich Inhibitoren von Cytochrom P450 (CYP)-Enzymen wie Antimykotika (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Fluconazol, Voriconazol, Posaconazol, Clotrimazol), Makrolid-Antibiotika (z. B. Erythromycin, Clarithromycin, Josamycin), Proteasehemmer (z. B. Ritonavir, Telaprevir [IncivekTM], Boceprevir [VictrelisTM], Nelfinavir [Viracept®], Saquinavir), Kalziumkanalblocker (z. B. Verapamil, Diltiazem, Nifedipin, Nicardipin), Nukleotid-Reverse-Transkriptase-Hemmer (z. B. , Tenofovir), Magensäure, Suppressoren/Neturalisierer (z. B. Lansoprazol, Omeprazol, Cimetidin, Cisaprid, Magnesium-Aluminiumhydroxid-Antazida), Bromocriptin, Cortison, Dapson, Ergotamin, Gestoden, Lidocain, Mephenytoin, Miconazol, Midazolam, Nilvadipin, Chinidin, Tamoxifen und Triacetyloleandomycin und Induktoren von CYP-Enzymen wie Antimyobakterien (z. B. Rifampin, Rifabutin), Antimykotika (z. B. Caspofungin), Antikonvulsiva s (zB. Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital), Kortikosteroide (z. Prednisolon oder Methylprednisolon), Metamizol, Isoniazid und Produkte, die Johanniskraut enthalten, in den letzten 30 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments.
23. Anwendung von Arzneimitteln wie Mycophenolsäure (MPA)-Produkten, Aminoglykosiden, Gyrasehemmern, Vancomycin, Cotrimoxazol, NSAIDs, oralen Antikoagulanzien oder oralen Antidiabetika, Ganciclovir, Aciclovir, Amphotericin B, Ibuprofen, Cisplatin, Kaliumpräparaten, kaliumsparenden Diuretika ( B. Amilorid, Triamteren oder Spironolacton), ACE-Hemmer (z. B. Benazepril, Enalapril, Quinapril), Statine (z. B. Atorvastatin, Fluvastatin, Simvastatin), Angiotensin-Rezeptorblocker (z. B. Irbesartan, Valsartan, Azilsartan), Nefazodon, Metoclopramid, Danazol und pflanzliche Produkte, die Extrakte aus Schisandra sphenanthera enthalten, sollten während der Behandlung mit Tacrolimus in den letzten 30 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments vermieden werden.
24. Verwendung von QT-verlängernden Arzneimitteln (z. B. Citalopram, Chlorpromazin, Haloperidol, Methadon), Amiodaron [CordaroneTM, NexteroneTM, PaceroneTM], immunsuppressive oder immunmodulierende Therapien (z. B. Sirolimus [Rapamune®], Cyclosporine [Gengraf®, Neoral® und Sandimune®], antilymphozytäre Antikörper [z. B. Basiliximab, Daclizumab]) sollten während der Behandlung mit Tacrolimus in den letzten 30 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments vermieden werden.
25. Personen, die sich innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studie einer größeren Operation unterzogen haben, sofern vom PI/Sub-Investigator nicht anders festgelegt.
26. Stimmt nicht zu, kein Fahrzeug zu führen oder schwere Maschinen zu bedienen, wenn er sich nach der Verabreichung von Tacrolimus schwindelig oder schläfrig fühlt, bis die volle geistige Wachsamkeit wiedererlangt ist.
27. Hat keine Fähigkeit, mindestens 14 Stunden lang zu fasten.
28. Jüngste Vorgeschichte (innerhalb von 8 Wochen vor dem Screening) von Reisen in oder Auswanderung aus einem Land mit hoher Tuberkulose-Inzidenz.
29. Die Temperatur beim Besuch beträgt ≥ 100,4 F° (38,0 °C).
30. Test positiv auf SARS-CoV-2 durch lokal verfügbaren, verifizierten Test.
31. Hatten derzeit oder in den letzten 14 Tagen häufige Symptome von COVID-19, wie im COVID-19-Screening-Fragebogen und der Symptom-Checkliste dokumentiert
32. In den letzten zwei Wochen Kontakt mit vermuteten oder bestätigten Fällen von COVID-19 gehabt haben, wie im COVID-19-Screening-Fragebogen dokumentiert
33. Kürzliche Empfänger von attenuierten Lebendimpfstoffen1 im letzten Monat.