Bio-equivalentiestudie van Tacrolimus bij gezonde vrijwilligers

Inclusiecriteria:

1. Mannelijke en vrouwelijke vrijwilligers, 18 -59 jaar (inclusief).
2. BMI die binnen 18,5-33,0 ligt kg/m², inclusief.
3. Gezond volgens anamnese, ECG, vitale functies, laboratoriumuitslagen en lichamelijk onderzoek zoals vastgesteld door de PI/Onderonderzoeker.
4. In staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven voorafgaand aan het ontvangen van onderzoeksmedicatie.
5. Beschikbaarheid om vrijwilligerswerk te doen gedurende de gehele duur van de studie en bereid om zich te houden aan alle protocolvereisten.
6. Rokers: in staat om te stoppen met roken voor de duur van de bevalling.

7. Vrouwelijke proefpersonen moeten niet-zwanger zijn, geen borstvoeding geven en aan ten minste een van de volgende voorwaarden voldoen:

   • Minimaal 6 maanden chirurgisch steriel zijn
   • Post-menopauze gedurende minimaal 12 maanden; Menopauze gedefinieerd als 12 maanden amenorroe zonder enige andere duidelijke pathologische of fysiologische oorzaak.
   • Ga akkoord om zwangerschap te vermijden en medisch aanvaardbare anticonceptiemethoden te gebruiken vanaf ten minste 30 dagen voorafgaand aan het onderzoek tot 30 dagen na het einde van het onderzoek (laatste onderzoeksprocedure).

   Medisch aanvaardbare anticonceptiemethoden zijn onder meer een niet-hormonaal spiraaltje of een methode met dubbele barrière (schuim of vaginale zaaddodende zetpil in combinatie met een mannencondoom, pessarium met zaaddodend middel in combinatie met een mannencondoom). Onthouding als anticonceptiemethode is acceptabel als het in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de studiedeelnemer.

   Als een vrouwelijke proefpersoon zwanger wordt tijdens deelname aan het onderzoek of binnen 30 dagen nadat ze haar laatste tacrolimustoediening heeft voltooid (afhankelijk van welke het laatst is toegediend), moet ze het personeel van BPUSA hiervan onmiddellijk op de hoogte stellen.

8. Mannen die kinderen kunnen verwekken, moeten ermee instemmen om medisch aanvaardbare anticonceptiemethoden te gebruiken en geen sperma te doneren tijdens het onderzoek en gedurende 30 dagen na het einde van het onderzoek.

Medisch aanvaardbare anticonceptiemethoden zijn onder meer het gebruik van een condoom met een vrouwelijke partner in de vruchtbare leeftijd die het volgende gebruikt: orale anticonceptiva, hormonale pleisters, implantaten of injecties, spiraaltjes of pessariums met zaaddodend middel.

Als de partner van een mannelijke proefpersoon zwanger wordt tijdens zijn deelname aan het onderzoek of binnen 30 dagen nadat hij zijn laatste tacrolimustoediening heeft voltooid (afhankelijk van welke het laatst is toegediend), moet hij het BPSUSA-personeel hiervan onmiddellijk op de hoogte stellen.

Uitsluitingscriteria:

1. Bekende voorgeschiedenis en/of aanwezigheid van een klinisch significante leveraandoening (bijv. hepatitis, geelzucht, leverfalen, levernecrose, hepatische encefalopathie, aandoeningen van de galwegen, cirrose), nier-/genito-urinair (bijv. vernauwing van de urethra, nierinsufficiëntie), gastro-intestinale, cardiovasculair (bijv. hypotensie inclusief orthostatische hypotensie, cor pulmonale, aangeboren lange QT, congestief hartfalen, bradyaritmieën), cerebrovasculair, pulmonaal (bijv. chronische obstructieve longziekte, verminderde ademhalingsreserve, hypoxie, reeds bestaande ademhalingsdepressie), endocrien (bijv. myxoedeem, hypothyreoïdie, bijnierschorsinsufficiëntie), immunologisch, musculoskeletaal (bijv. kyfoscoliose), neurologisch (bijv. CZS-depressie of coma, verhoogde cerebrospinale druk), psychiatrisch (bijv. psychose, depressie, hallucinaties, delirium tremens, zelfmoordgedachten of -gedrag ), dermatologische of hematologische (bijv. trombocytopenische purpura) ziekte of aandoening, tenzij bepaald als niet klinisch significant door de PI/Onderonderzoeker.
2. Geschiedenis of aanwezigheid van een klinisch significante gastro-intestinale pathologie (bijv. chronische diarree, inflammatoire darmziekte), onopgeloste gastro-intestinale symptomen (bijv. diarree, braken) of andere aandoeningen waarvan bekend is dat ze de absorptie, distributie, metabolisme of uitscheiding van het ervaren geneesmiddel verstoren binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van tacrolimus, zoals bepaald door de PI/subonderzoeker.
3. Systolische bloeddruk buiten 90-130 mmHg, inclusief, en diastolische bloeddruk buiten 55-80 mmHg, inclusief, en hartslag tussen 50-100 bpm, inclusief, tenzij anders bepaald door de PI/Onderonderzoeker.
4. QTc-interval ≥ 440 milliseconden voor mannen en ≥ 460 milliseconden voor vrouwen, tenzij anders bepaald door de PI/onderonderzoeker.
5. Abnormale klinische laboratoriumwaarden, tenzij de waarden door de PI/onderonderzoeker als "niet klinisch significant" worden beschouwd.
6. Abnormale metingen van vitale functies (bloeddruk [BP], hartslag [HR], ademhalingsfrequentie [RR], pulsoximetrie en temperatuur), tenzij anders bepaald door de PI/Onderonderzoeker.
7. Aanwezigheid van een klinisch significante ziekte binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosering, zoals bepaald door de PI/subonderzoeker.
8. Aanwezigheid van enige significante lichamelijke of orgaanafwijking zoals bepaald door de PI/Onderonderzoeker.
9. Een positief testresultaat voor een van de volgende: HIV, Hepatitis B-oppervlakteantigeen, Hepatitis C, drugsmisbruik (marihuana, amfetaminen, barbituraten, cocaïne, opiaten, fencyclidine en benzodiazepinen) en alcoholtest. Positieve zwangerschapstest in serum of urine voor vrouwelijke proefpersonen.

10. Bekende geschiedenis of aanwezigheid van:

    • Alcoholmisbruik of -afhankelijkheid binnen een jaar voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel;
    • Drugsmisbruik of afhankelijkheid;
    • Overgevoeligheid of idiosyncratische reactie op tacrolimus, zijn hulpstoffen en/of verwante stoffen;
    • Lymfoom en andere maligniteiten (vooral van de huid);
    • Bacteriële, virale, schimmel- en protozoaire infecties (bijv. polyomavirus-geassocieerde nefropathie [PVAN] als gevolg van BK-virusinfectie, JC-virus-geassocieerde progressieve multifocale leuko-encefalopathie [PML], Epstein Barr Virus (EBC)-geassocieerde Post-transplantatie lymfoproliferatieve aandoening [PTLD], cytomegalovirus (CMV)-infecties geassocieerd met CMV-viremie en CMV-ziekte);
    • Tuberculose;
    • Posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES);
    • Pure red cell aplasia (PRCA);
    • Gastro-intestinale perforatie;
    • hyperkaliëmie;
    • hypertensie;
    • Lactose-intolerantie, galactose-intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie;
    • Voedselallergieën en/of aanwezigheid van eventuele dieetbeperkingen, tenzij door de PI/Sub-I als "Niet klinisch significant" beschouwd.
    • Ernstige allergische reacties (bijv. anafylactische reacties, angio-oedeem).
11. Geschiedenis van intolerantie voor en/of problemen met bloedafname door venapunctie.
12. Abnormale voedingspatronen (om welke reden dan ook) gedurende de vier weken voorafgaand aan het onderzoek, inclusief vasten, eiwitrijke diëten, veganistisch, etc.

13. Personen die hebben gedoneerd in de dagen voorafgaand aan de eerste toediening van tacrolimus:

    • 50-499 ml bloed in de afgelopen 30 dagen;
    • 500 ml of meer of dubbele donatie van rode bloedcellen ("Power red") in de afgelopen 56 dagen.
14. Donatie van plasma door middel van plasmaferese binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van tacrolimus.
15. Hemoglobinegehalte van 12,0 g/dL of lager.
16. Personen die hebben deelgenomen aan een ander klinisch onderzoek of die binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van tacrolimus een onderzoeksgeneesmiddel hebben gekregen.
17. Minstens 14 uur niet kunnen vasten.
18. Consumptie van voedsel of dranken die grapefruit en/of pomelo bevatten binnen 3 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
19. Consumptie van voedsel of dranken die cafeïne/methylxanthines, maanzaad en/of alcohol bevatten binnen 48 uur vóór toediening in elke studieperiode.
20. Gebruik van elk voorgeschreven medicijn binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van tacrolimus (behalve toegestane anticonceptiemiddelen).
21. Gebruik van vrij verkrijgbare medicijnen (waaronder laaggedoseerde aspirine, orale multivitaminen, allergiemedicatie, kruiden- en/of voedingssupplementen) binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van tacrolimus (behalve zaaddodende/barrière-anticonceptiva).
22. Gebruik van enzymmodificerende geneesmiddelen en/of andere producten, waaronder remmers van cytochroom P450 (CYP)-enzymen zoals antischimmelmiddelen (bijv. ketoconazol, itraconazol, fluconazol, voriconazol, posaconazol, clotrimazol), macrolide-antibiotica (bijv. erytromycine, claritromycine, josamycine), proteaseremmers (bijv. ritonavir, telaprevir [IncivekTM], boceprevir [VictrelisTM], nelfinavir [Viracept®], saquinavir), calciumantagonisten (bijv. verapamil, diltiazem, nifedipine, nicardipine), nucleotide reverse transcriptaseremmers (bijv. lansoprazol, omeprazol, cimetidine, cisapride, magnesium-aluminiumhydroxide antacida), bromocriptine, cortison, dapson, ergotamine, gestodeen, lidocaïne, mefenytoïne, miconazol, midazolam, nilvadipine, kinidine, tamoxifen en triacetyloleandomycine en inductoren van CYP-enzymen zoals antimyobacteriële middelen (bijv. rifampicine, rifabutine), antischimmelmiddelen (bijv. caspofungine), anticonvulsiva s (bijv. fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital), corticosteroïden (bijv. prednisolon of methylprednisolon), metamizol, isoniazide en producten die sint-janskruid bevatten in de voorafgaande 30 dagen vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
23. Gebruik van geneesmiddelen zoals mycofenolzuur (MPA)-producten, aminoglycosiden, gyraseremmers, vancomycine, cotrimoxazol, NSAID's, orale anticoagulantia of orale antidiabetica, ganciclovir, aciclovir, amfotericine B, ibuprofen, cisplatine, kaliumsupplementen, kaliumsparende diuretica ( amiloride, triamtereen of spironolacton), ACE-remmers (bijvoorbeeld benazepril, enalapril, quinapril), statines (bijvoorbeeld atorvastatine, fluvastatine, simvastatine), angiotensinereceptorblokkers (bijvoorbeeld irbesartan, valsartan, azilsartan), nefazodon, metoclopramide, danazol en kruidenproducten die Schisandra sphenanthera-extracten bevatten, moeten worden vermeden tijdens de behandeling met tacrolimus in de voorafgaande 30 dagen vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
24. Gebruik van QT-verlengende geneesmiddelen (bijv. citalopram, chloorpromazine, haloperidol, methadon), amiodaron [CordaroneTM, NexteroneTM, PaceroneTM], immunosuppressieve of immunomodulerende therapieën (bijv. sirolimus [Rapamune®], cyclosporinen [Gengraf®, Neoral® en Sandimune®], antilymfocytische antilichamen [bijv. basiliximab, daclizumab]) dienen te worden vermeden tijdens de behandeling met tacrolimus in de voorafgaande 30 dagen vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
25. Personen die een grote operatie hebben ondergaan binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van het onderzoek, tenzij anders bepaald door PI/subonderzoeker.
26. Is het er niet mee eens om niet te rijden of zware machines te bedienen als u zich duizelig of slaperig voelt na toediening van tacrolimus totdat de volledige mentale alertheid is herwonnen.
27. Heeft niet de mogelijkheid om minimaal 14 uur te vasten.
28. Recente geschiedenis (binnen 8 weken voorafgaand aan de screening) van reizen naar of emigratie uit een land met een hoge incidentie van tuberculose.
29. Temperatuur bij bezoek is ≥ 38,0°C (100,4 F°).
30. Test positief op SARS-CoV-2 door lokaal beschikbare, geverifieerde test.
31. Op dit moment of in de afgelopen 14 dagen veel voorkomende symptomen van COVID-19 hebben gehad, zoals gedocumenteerd in de COVID-19-screeningsvragenlijst en symptoomchecklist
32. In de afgelopen twee weken zijn blootgesteld aan vermoedelijke of bevestigde gevallen van COVID-19, zoals gedocumenteerd in de COVID-19-screeningsvragenlijst
33. Recente ontvangers van levend verzwakt vaccin1 in de afgelopen maand.