Estudio de bioequivalencia de tacrolimus en voluntarios sanos

Criterios de inclusión:

1. Voluntarios masculinos y femeninos, de 18 a 59 años de edad (inclusive).
2. IMC que está dentro de 18.5-33.0 kg/m², inclusive.
3. Sano, según historial médico, ECG, signos vitales, resultados de laboratorio y examen físico según lo determine el PI/Sub-Investigador.
4. Capaz de dar su consentimiento informado por escrito antes de recibir cualquier medicamento del estudio.
5. Disponibilidad para ser voluntario durante toda la duración del estudio y dispuesto a cumplir con todos los requisitos del protocolo.
6. Fumadores: Capaces de abstenerse de fumar durante la duración del confinamiento.

7. Las mujeres deben estar no embarazadas, no amamantando y cumplir al menos uno de los siguientes:

   • Ser estéril quirúrgicamente durante un mínimo de 6 meses.
   • Post-menopáusicas por un mínimo de 12 meses; Menopausia definida como 12 meses de amenorrea sin ninguna otra causa patológica o fisiológica evidente.
   • Aceptar evitar el embarazo y usar un método anticonceptivo médicamente aceptable desde al menos 30 días antes del estudio hasta 30 días después de que finalice el estudio (último procedimiento del estudio).

   Los métodos anticonceptivos médicamente aceptables incluyen un dispositivo intrauterino no hormonal o un método de doble barrera (supositorio de espuma o espermicida vaginal junto con un condón masculino, diafragma con espermicida junto con un condón masculino). La abstinencia como método anticonceptivo es aceptable si está en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual de la participante del estudio.

   Si una mujer queda embarazada durante la participación en el estudio o dentro de los 30 días posteriores a haber completado su última administración de tacrolimus (lo que haya sido administrado en último lugar), debe informar al personal de BPSUSA de inmediato.

8. Los hombres que puedan engendrar hijos deben aceptar usar métodos anticonceptivos médicamente aceptables y no donar esperma durante el estudio y durante los 30 días posteriores a la finalización del estudio.

Los métodos anticonceptivos médicamente aceptables incluyen el uso de un condón con una pareja femenina en edad fértil que esté usando: anticonceptivos orales, parche hormonal, implante o inyección, dispositivo intrauterino o diafragma con espermicida.

Si la pareja de un sujeto masculino queda embarazada durante su participación en el estudio o dentro de los 30 días posteriores a haber completado su última administración de tacrolimus (lo que haya sido administrado en último lugar), debe informar al personal de BPSUSA de inmediato.

Criterio de exclusión:

1. Antecedentes conocidos y/o presencia de cualquier enfermedad hepática clínicamente significativa (p. ej., hepatitis, ictericia, insuficiencia hepática, necrosis hepática, encefalopatía hepática, enfermedades del tracto biliar, cirrosis), renal/genitourinaria (p. ej., estenosis uretral, cualquier insuficiencia renal), gastrointestinal, cardiovascular (p. ej., hipotensión, incluida la hipotensión ortostática, cor pulmonale, QT largo congénito, insuficiencia cardíaca congestiva, bradiarritmias), cerebrovascular, pulmonar (p. ej., enfermedad pulmonar obstructiva crónica, disminución de la reserva respiratoria, hipoxia, depresión respiratoria preexistente), endocrina (p. ej., , mixedema, hipotiroidismo, insuficiencia de la corteza suprarrenal), inmunológico, musculoesquelético (p. ej., cifoescoliosis), neurológico (p. ej., depresión o coma del SNC, aumento de la presión cerebroespinal), psiquiátrico (p. ej., psicosis, depresión, alucinaciones, delirium tremens, pensamientos o comportamiento suicida ), enfermedad o afección dermatológica o hematológica (p. ej., púrpura trombocitopénica), a menos que se determine como clínicamente no significativo por el PI/Sub-Investigador.
2. Antecedentes o presencia de cualquier patología gastrointestinal clínicamente significativa (p. ej., diarrea crónica, enfermedad inflamatoria intestinal), síntomas gastrointestinales no resueltos (p. ej., diarrea, vómitos) u otras afecciones que interfieren con la absorción, distribución, metabolismo o excreción del fármaco experimentado dentro de los 7 días anteriores a la primera administración de tacrolimus, según lo determine el investigador principal/subinvestigador.
3. Presión arterial sistólica fuera de 90-130 mmHg, inclusive, y presión arterial diastólica fuera de 55-80 mmHg, inclusive, y frecuencia cardíaca entre 50-100 lpm, inclusive, a menos que el PI/Subinvestigador considere lo contrario.
4. Intervalo QTc ≥ 440 milisegundos para hombres y ≥ 460 milisegundos para mujeres, a menos que el PI/Subinvestigador considere lo contrario.
5. Valores anormales de laboratorio clínico a menos que el PI/Subinvestigador considere que los valores son "No clínicamente significativos".
6. Mediciones anormales de los signos vitales (presión arterial [PA], frecuencia cardíaca [FC], frecuencia respiratoria [RR], oximetría de pulso y temperatura), a menos que el PI/Subinvestigador considere lo contrario.
7. Presencia de cualquier enfermedad clínicamente significativa dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis, según lo determine el PI/Subinvestigador.
8. Presencia de cualquier anormalidad física u orgánica significativa según lo determine el PI/Sub-Investigador.
9. Un resultado positivo de la prueba para cualquiera de los siguientes: VIH, antígeno de superficie de hepatitis B, hepatitis C, drogas de abuso (marihuana, anfetaminas, barbitúricos, cocaína, opiáceos, fenciclidina y benzodiazepinas) y prueba de alcohol. Prueba de embarazo en suero u orina positiva para mujeres.

10. Antecedentes conocidos o presencia de:

    • Abuso o dependencia del alcohol en el año anterior a la primera administración del fármaco del estudio;
    • Abuso o dependencia de drogas;
    • Hipersensibilidad o reacción idiosincrásica al tacrolimus, sus excipientes y/o sustancias relacionadas;
    • Linfoma y otros tumores malignos (particularmente de la piel);
    • Infecciones bacterianas, virales, fúngicas y protozoarias (p. ej., nefropatía asociada al virus del polioma [PVAN] debida a infección por el virus BK, leucoencefalopatía multifocal progresiva [LMP] asociada al virus JC, trastorno linfoproliferativo postrasplante [PTLD] asociado al virus de Epstein Barr [EBC], infecciones por citomegalovirus (CMV) asociadas con viremia por CMV y enfermedad por CMV);
    • Tuberculosis;
    • síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES);
    • Aplasia pura de glóbulos rojos (PRCA);
    • perforación gastrointestinal;
    • hiperpotasemia;
    • Hipertensión;
    • intolerancia a la lactosa, intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa o galactosa;
    • Alergias alimentarias y/o presencia de cualquier restricción dietética a menos que el PI/Sub-I lo considere "No clínicamente significativo".
    • Reacciones alérgicas graves (p. reacciones anafilácticas, angioedema).
11. Antecedentes de intolerancia y/o dificultad para la toma de muestras de sangre por punción venosa.
12. Patrones de dieta anormales (por cualquier motivo) durante las cuatro semanas anteriores al estudio, incluido el ayuno, dietas altas en proteínas, veganas, etc.

13. Individuos que han donado, en los días previos a la primera administración de tacrolimus:

    • 50-499 mL de sangre en los 30 días anteriores;
    • 500 ml o más o donación doble de glóbulos rojos ("Power red") en los 56 días anteriores.
14. Donación de plasma por plasmaféresis dentro de los 7 días anteriores a la primera administración de tacrolimus.
15. Nivel de hemoglobina de 12,0 g/dl o inferior.
16. Individuos que hayan participado en otro ensayo clínico o que hayan recibido un fármaco en investigación dentro de los 30 días anteriores a la primera administración de tacrolimus.
17. No poder ayunar durante al menos 14 horas.
18. Consumo de alimentos o bebidas que contengan toronja y/o pomelo en los 3 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio.
19. Consumo de alimentos o bebidas que contengan cafeína/metilxantinas, semillas de amapola y/o alcohol dentro de las 48 horas anteriores a la dosificación en cada período de estudio.
20. Uso de cualquier medicamento recetado dentro de los 14 días anteriores a la primera administración de tacrolimus (excepto los productos anticonceptivos permitidos).
21. Uso de cualquier medicamento de venta libre (incluyendo aspirina en dosis bajas, multivitamínicos orales, medicamentos para la alergia, suplementos herbales y/o dietéticos) dentro de los 14 días anteriores a la primera administración de tacrolimus (excepto productos anticonceptivos de barrera/espermicidas).
22. El uso de cualquier fármaco modificador de enzimas y/u otros productos, incluidos los inhibidores de las enzimas del citocromo P450 (CYP), como los antifúngicos (p. ej., ketoconazol, itraconazol, fluconazol, voriconazol, posaconazol, clotrimazol), antibióticos macrólidos (p. ej., eritromicina, claritromicina, josamicina), inhibidores de la proteasa (por ejemplo, ritonavir, telaprevir [IncivekTM], boceprevir [VictrelisTM], nelfinavir [Viracept®], saquinavir), bloqueadores de los canales de calcio (por ejemplo, verapamilo, diltiazem, nifedipina, nicardipina), inhibidores de la transcriptasa inversa de nucleótidos (por ejemplo, , tenofovir), ácido gástrico, supresores/neturalizadores (p. ej., lansoprazol, omeprazol, cimetidina, cisaprida, antiácidos de hidróxido de magnesio y aluminio), bromocriptina, cortisona, dapsona, ergotamina, gestodeno, lidocaína, mefenitoína, miconazol, midazolam, nilvadipina, quinidina, tamoxifeno y triacetiloleandomicina e inductores de las enzimas CYP, como antimiobacterianos (p. ej., rifampicina, rifabutina), agente antifúngico (p. ej., caspofungina), anticonvulsivo s (ej. fenitoína, carbamazepina, fenobarbital), corticosteroides (p. prednisolona o metilprednisolona), metamizol, isoniazida y productos que contienen hierba de San Juan en los 30 días previos a la administración del fármaco del estudio por primera vez.
23. Uso de medicamentos como productos de ácido micofenólico (MPA), aminoglucósidos, inhibidores de la girasa, vancomicina, cotrimoxazol, AINE, anticoagulantes orales o antidiabéticos orales, ganciclovir, aciclovir, anfotericina B, ibuprofeno, cisplatino, suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio ( por ejemplo, amilorida, triamtereno o espironolactona), inhibidores de la ECA (por ejemplo, benazepril, enalapril, quinapril), estatinas (por ejemplo, atorvastatina, fluvastatina, simvastatina), bloqueadores de los receptores de angiotensina (por ejemplo, irbesartán, valsartán, azilsartán), nefazodona, La metoclopramida, el danazol y los productos a base de hierbas que contienen extractos de Schisandra sphenanthera deben evitarse durante el tratamiento con tacrolimus en los 30 días previos a la administración del fármaco del estudio por primera vez.
24. Uso de cualquier fármaco que prolongue el intervalo QT (por ejemplo, citalopram, clorpromazina, haloperidol, metadona), amiodarona [CordaroneTM, NexteroneTM, PaceroneTM], terapias inmunosupresoras o inmunomoduladoras (por ejemplo, sirolimus [Rapamune®], ciclosporinas [Gengraf®, Neoral® y Sandimune®], anticuerpos antilinfocíticos [p. ej., basiliximab, daclizumab]) deben evitarse durante el tratamiento con tacrolimus en los 30 días previos a la primera administración del fármaco del estudio.
25. Individuos que se hayan sometido a una cirugía mayor dentro de los 6 meses anteriores al inicio del estudio, a menos que el PI/Subinvestigador considere lo contrario.
26. No está de acuerdo, abstenerse de conducir o manejar maquinaria pesada si se siente mareado o somnoliento después de la administración de tacrolimus hasta que se recupere por completo el estado de alerta mental.
27. No tiene la capacidad de ayunar durante al menos 14 horas.
28. Antecedentes recientes (dentro de las 8 semanas anteriores a la selección) de viaje o emigración de cualquier país con alta incidencia de tuberculosis.
29. La temperatura en la visita es ≥ 100.4 F° (38.0°C).
30. Prueba positiva para SARS-CoV-2 mediante una prueba verificada disponible localmente.
31. Ha tenido síntomas comunes de COVID-19 actualmente o en los últimos 14 días según lo documentado en el cuestionario de detección de COVID-19 y la lista de verificación de síntomas
32. Haber estado expuesto a casos sospechosos o confirmados de COVID-19 en las últimas dos semanas según lo documentado en el cuestionario de detección de COVID-19
33. Receptores recientes de vacuna viva atenuada1 en el último mes.