Olaparib et Durvalumab avec carboplatine, étoposide et/ou radiothérapie pour le traitement du cancer du poumon à petites cellules au stade étendu, essai PRIO

Critère d'intégration:

• Fourniture d'un formulaire de consentement éclairé écrit signé et daté avant toute procédure, échantillonnage et analyse obligatoires spécifiques à l'étude. Pour être inclus dans i) la recherche facultative en génétique exploratoire et ii) la recherche facultative sur les biomarqueurs, les patients doivent remplir les critères suivants :

  • Fourniture d'un consentement éclairé pour la recherche génétique avant le prélèvement de l'échantillon ;
  • Fourniture d'un consentement éclairé pour la recherche de biomarqueurs avant le prélèvement de l'échantillon ;
  • Si un patient refuse de participer à la recherche génétique exploratoire facultative ou à la recherche facultative sur les biomarqueurs, il n'y aura aucune pénalité ni perte de bénéfice pour le patient. Le patient ne sera pas exclu des autres aspects de l'étude
• Au moins une lésion (mesurable et/ou non mesurable) qui peut être évaluée avec précision au départ par tomodensitométrie (TDM) et convient à une évaluation répétée
• - Patients présentant des métastases cérébrales précédemment traitées qui sont asymptomatiques pendant au moins 14 jours et ne nécessitent que l'équivalent de prednisone de 10 mg par jour ou moins avant le traitement de l'étude
• ES-SCLC documenté histologiquement ou cytologiquement : American Joint Committee on Cancer (AJCC) stade IV SCLC (T tout, N tout, M1 a/b), y compris les patients atteints de T3-4 en raison de nodules pulmonaires multiples trop étendus ou présentant une tumeur /volume nodal trop important pour être englobé dans un plan de rayonnement tolérable
• Aucun traitement systémique antérieur pour l'ES-SCLC, y compris, mais sans s'y limiter, la chimiothérapie, l'inhibiteur de PARP et les inhibiteurs du point de contrôle PD-1/PD-L1. La radiothérapie palliative est autorisée si elle est effectuée au moins trois jours avant le début du traitement de l'étude
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1 à l'inscription
• Poids corporel > 30 kg
• Hémoglobine > = 10,0 g/dL sans transfusion sanguine au cours des 28 derniers jours (mesurée dans les 28 jours précédant l'administration du traitement à l'étude)
• Nombre absolu de neutrophiles> = 1,5 x 10 ^ 9 / L (mesuré dans les 28 jours précédant l'administration du traitement à l'étude)
• Numération plaquettaire >= 100 x 10^9/L (mesurée dans les 28 jours précédant l'administration du traitement à l'étude)
• Bilirubine sérique = < 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) institutionnelle (mesurée dans les 28 jours précédant l'administration du traitement à l'étude)
• Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) = < 2,5 x LSN institutionnelle, sauf si des métastases hépatiques sont présentes, auquel cas elles doivent être = < 5 x LSN (mesurées dans les 28 jours précédant l'administration du traitement à l'étude)
• Clairance de la créatinine estimée calculée > 51 mL/min à l'aide de l'équation de Cockcroft-Gault ou sur la base d'un test d'urine de 24 heures (mesurée dans les 28 jours précédant l'administration du traitement à l'étude)

• Preuve de statut post-ménopausique ou preuve de non-procréation pour les femmes en âge de procréer : test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 28 jours suivant le traitement à l'étude et confirmé avant le traitement le jour 1. Le statut post-ménopausique est défini comme :

  • Aménorrhée depuis 1 an ou plus après arrêt des traitements hormonaux exogènes
  • Taux d'hormone lutéinisante (LH) et d'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la plage post-ménopausique chez les femmes de moins de 50 ans
  • Ovariectomie radio-induite avec dernières règles il y a > 1 an
  • Ménopause induite par la chimiothérapie avec intervalle > 1 an depuis les dernières règles
  • Stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie)
  • Les femmes en âge de procréer et leurs partenaires sexuellement actifs doivent accepter l'utilisation combinée de DEUX formes de contraception hautement efficaces. Cela doit commencer à partir de la signature du consentement éclairé et se poursuivre tout au long de la période de prise du traitement à l'étude et pendant au moins 3 mois après la dernière dose du ou des médicaments à l'étude.
  • Les patients de sexe masculin doivent utiliser un préservatif pendant le traitement et pendant 3 mois après la dernière dose du traitement à l'étude lorsqu'ils ont des rapports sexuels avec une femme enceinte ou avec une femme en âge de procréer. Les partenaires féminines des patients masculins doivent également utiliser une forme de contraception très efficace si elles sont en âge de procréer. Les patients de sexe masculin ne doivent pas donner de sperme pendant toute la période de prise du traitement à l'étude et pendant les 3 mois suivant la dernière dose du traitement à l'étude
• Le sujet est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés, y compris le suivi

Critère d'exclusion:

• Histologie autre que SCLC
• Traitement systémique antérieur pour ES-SCLC (par ex. chimiothérapie, inhibiteur de PARP, autres inhibiteurs de la réponse aux dommages de l'ADN [DDR], inhibiteurs de PD-1/PD-L1)
• Patients présentant des métastases cérébrales non traitées
• Patients présentant une compression de la moelle épinière, sauf s'ils sont considérés comme ayant reçu un traitement définitif pour cela et des preuves d'une maladie cliniquement stable pendant 28 jours
• Intervention chirurgicale majeure (telle que définie par l'investigateur) dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude et les patients doivent avoir récupéré de tout effet de toute intervention chirurgicale majeure. Remarque : La chirurgie locale de lésions isolées à visée palliative est acceptable

• Autre tumeur maligne sauf traitement curatif sans signe de maladie depuis >= 3 ans, sauf :

  • Cancer de la peau autre que le mélanome traité de manière adéquate.
  • Cancer in situ du col de l'utérus traité curativement ; carcinome canalaire in situ (CCIS); carcinome de l'endomètre de stade 1, grade 1 ; et cancer de la vessie in situ
• Tout traitement anticancéreux concomitant
• Électrocardiogramme (ECG) au repos indiquant des affections cardiaques incontrôlées et potentiellement réversibles, selon l'avis de l'investigateur (par ex. ischémie instable, arythmie symptomatique non contrôlée, insuffisance cardiaque congestive, allongement de l'intervalle QT corrigé par Fridericia [QTcF] > 500 ms, troubles électrolytiques, etc.), ou patients présentant un syndrome du QT long congénital
• Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant le cycle 1 (C1) du traitement à l'étude, à l'exception des corticostéroïdes intranasaux et inhalés, ou des corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques, qui ne doivent pas dépasser 10 mg/jour de prednisone ou d'un corticostéroïde équivalent
• Maladie auto-immune active ou antérieure documentée au cours des 2 dernières années. REMARQUE : le vitiligo, l'alopécie, une affection cutanée chronique ne nécessitant pas de traitement systémique, le psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique (au cours des 2 dernières années) et l'hypothyroïdie (si stable sous hormonothérapie) ne sont pas des critères d'exclusion
• Maladie intestinale inflammatoire active ou antérieure documentée (par exemple, maladie de Crohn, colite ulcéreuse) ou pneumonite
• Patients immunodéprimés, par exemple, les patients dont on sait qu'ils sont sérologiquement positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
• Antécédents de greffe allogénique de moelle osseuse ou de double greffe de sang de cordon ombilical (dUCBT)
• Patients considérés comme présentant un risque médical élevé en raison d'un trouble médical grave non maîtrisé, d'une maladie systémique non maligne ou d'une infection active non maîtrisée. Les exemples incluent, mais sans s'y limiter, une arythmie ventriculaire non contrôlée, un infarctus du myocarde récent (dans les 3 mois), un trouble convulsif majeur non contrôlé, une compression instable de la moelle épinière, un syndrome de la veine cave supérieure, une maladie pulmonaire interstitielle bilatérale étendue sur la tomodensitométrie à haute résolution (HRCT) scanner ou tout trouble psychiatrique qui interdit l'obtention d'un consentement éclairé
• Patients atteints du syndrome myélodysplasique (SMD)/leucémie myéloïde aiguë (LAM) ou présentant des caractéristiques évocatrices de SMD/LAM
• Transfusions de sang total au cours des 120 derniers jours précédant l'entrée dans l'étude (les concentrés de globules rouges et les transfusions de plaquettes sont acceptables en dehors des 28 jours précédant le traitement)
• Patients incapables d'avaler des médicaments administrés par voie orale et patients souffrant de troubles gastro-intestinaux susceptibles d'interférer avec l'absorption du médicament à l'étude
• L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants connus du CYP3A (par ex. itraconazole, télithromycine, clarithromycine, inhibiteurs de protéase boostés par ritonavir ou cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, bocéprévir, télaprévir) ou inhibiteurs modérés du CYP3A (par ex. ciprofloxacine, érythromycine, diltiazem, fluconazole, vérapamil). La période de sevrage requise avant le début du traitement de l'étude est de 2 semaines
• L'utilisation concomitante de substances fortes connues (par ex. phénobarbital, enzalutamide, phénytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazépine, névirapine et millepertuis) ou des inducteurs modérés du CYP3A (par ex. bosentan, éfavirenz, modafinil). La période de sevrage requise avant le début du traitement à l'étude est de 5 semaines pour l'enzalutamide ou le phénobarbital et de 3 semaines pour les autres agents
• Participation à une autre étude clinique avec un produit expérimental (IP) administré au cours des 6 derniers mois
• Participation à la planification et/ou à la conduite de l'étude
• Inscription antérieure dans la présente étude
• Réception d'un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant l'entrée à l'étude
• Sujets féminins enceintes, qui allaitent ou patients masculins ou féminins en âge de procréer qui n'utilisent pas deux méthodes très efficaces de contraception
• Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, interférerait avec l'évaluation du traitement de l'étude ou l'interprétation de la sécurité du patient ou des résultats de l'étude
• Allergie ou hypersensibilité connue au durvalumab, à l'olaparib ou à l'un des excipients

• Toute toxicité persistante du National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version (v) 5.0 grade >= 2 d'un traitement anticancéreux antérieur à l'exception de l'alopécie, du vitiligo et des valeurs de laboratoire définies dans les critères d'inclusion.

  • Les patients atteints de neuropathie de grade >= 2 seront évalués au cas par cas après consultation avec le médecin de l'étude
  • Les patients présentant une toxicité irréversible dont on ne s'attend pas raisonnablement à ce qu'elle soit exacerbée par le traitement à l'étude ne peuvent être inclus qu'après consultation avec le médecin de l'étude