Olaparibe e Durvalumabe com Carboplatina, Etoposídeo e/ou Radioterapia para Tratamento de Câncer de Pulmão de Pequenas Células em Estágio Extensivo, Estudo PRIO

Critério de inclusão:

• Fornecimento de formulário de consentimento informado assinado e datado antes de qualquer procedimento obrigatório específico do estudo, amostragem e análises. Para inclusão em i) pesquisa genética exploratória opcional e ii) pesquisa opcional de biomarcadores, os pacientes devem atender aos seguintes critérios:

  • Fornecimento de consentimento informado para pesquisa genética antes da coleta de amostra;
  • Fornecimento de consentimento informado para pesquisa de biomarcadores antes da coleta da amostra;
  • Se um paciente se recusar a participar da pesquisa genética exploratória opcional ou da pesquisa opcional de biomarcadores, não haverá penalidade ou perda de benefício para o paciente. O paciente não será excluído de outros aspectos do estudo
• Pelo menos uma lesão (mensurável e/ou não mensurável) que pode ser avaliada com precisão na linha de base por tomografia computadorizada (TC) e é adequada para avaliação repetida
• Pacientes com metástases cerebrais previamente tratadas que são assintomáticas por pelo menos 14 dias e requerem apenas prednisona equivalente a 10 mg por dia ou menos antes do tratamento do estudo
• ES-SCLC documentado histológica ou citologicamente: American Joint Committee on Cancer (AJCC) estágio IV SCLC (T any, N any, M1 a/b), incluindo pacientes com T3-4 devido a múltiplos nódulos pulmonares que são muito extensos ou têm tumor /volume nodal que é muito grande para ser incluído em um plano de radiação tolerável
• Nenhuma terapia sistêmica anterior para ES-SCLC, incluindo, mas não limitado a, quimioterapia, inibidor de PARP e inibidores de checkpoint PD-1/PD-L1. A radiação paliativa é permitida se concluída no mínimo três dias antes do início do tratamento do estudo
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1 na inscrição
• Peso corporal > 30 kg
• Hemoglobina >=10,0 g/dL sem transfusão de sangue nos últimos 28 dias (medida dentro de 28 dias antes da administração do tratamento do estudo)
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1,5 x 10^9 /L (medida 28 dias antes da administração do tratamento do estudo)
• Contagem de plaquetas >= 100 x 10^9/L (medida 28 dias antes da administração do tratamento do estudo)
• Bilirrubina sérica = <1,5 x limite superior institucional do normal (LSN) (medido 28 dias antes da administração do tratamento do estudo)
• Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) =< 2,5 x LSN institucional, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que devem ser =< 5 x LSN (medido dentro de 28 dias antes da administração do tratamento do estudo)
• Depuração de creatinina estimada calculada >= 51 mL/min usando a equação de Cockcroft-Gault ou com base em um teste de urina de 24 horas (medido dentro de 28 dias antes da administração do tratamento do estudo)

• Evidência de estado pós-menopausa ou evidência de estado não fértil para mulheres com potencial para engravidar: urina negativa ou teste de gravidez sérico dentro de 28 dias após o tratamento do estudo e confirmado antes do tratamento no dia 1. O estado pós-menopausa é definido como:

  • Amenorréica por 1 ano ou mais após a interrupção de tratamentos hormonais exógenos
  • Níveis de hormônio luteinizante (LH) e hormônio folículo estimulante (FSH) na faixa pós-menopausa para mulheres com menos de 50 anos
  • Ooforectomia induzida por radiação com última menstruação > 1 ano atrás
  • Menopausa induzida por quimioterapia com intervalo > 1 ano desde a última menstruação
  • Esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia)
  • Mulheres com potencial para engravidar e seus parceiros sexualmente ativos devem concordar com o uso combinado de DUAS formas altamente eficazes de contracepção. Isso deve ser iniciado a partir da assinatura do consentimento informado e continuar durante todo o período de tratamento do estudo e por pelo menos 3 meses após a última dose do(s) medicamento(s) do estudo
  • Os pacientes do sexo masculino devem usar preservativo durante o tratamento e por 3 meses após a última dose do tratamento do estudo quando tiverem relações sexuais com uma mulher grávida ou com uma mulher com potencial para engravidar. As parceiras de pacientes do sexo masculino também devem usar uma forma altamente eficaz de contracepção se tiverem potencial para engravidar. Pacientes do sexo masculino não devem doar esperma durante o período de tratamento do estudo e por 3 meses após a última dose do tratamento do estudo
• O sujeito está disposto e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e visitas e exames agendados, incluindo acompanhamento

Critério de exclusão:

• Histologia diferente de SCLC
• Terapia sistêmica prévia para ES-SCLC (por exemplo, quimioterapia, inibidor de PARP, outros inibidores de resposta a dano de DNA [DDR], inibidores de PD-1/PD-L1)
• Pacientes com metástases cerebrais não tratadas
• Pacientes com compressão da medula espinhal, a menos que tenham recebido tratamento definitivo para isso e evidência de doença clinicamente estável por 28 dias
• Procedimento cirúrgico importante (conforme definido pelo investigador) dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo e os pacientes devem ter se recuperado de quaisquer efeitos de qualquer cirurgia importante. Nota: A cirurgia local de lesões isoladas para intenção paliativa é aceitável

• Outra malignidade, a menos que tratada curativamente sem evidência de doença por >= 3 anos, exceto:

  • Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado.
  • Câncer in situ tratado curativamente do colo do útero; carcinoma ductal in situ (DCIS); estágio 1, carcinoma endometrial de grau 1; e câncer de bexiga in situ
• Qualquer terapia anticancerígena concomitante
• Eletrocardiograma (ECG) em repouso indicando condições cardíacas não controladas e potencialmente reversíveis, conforme julgado pelo investigador (por exemplo, isquemia instável, arritmia sintomática descontrolada, insuficiência cardíaca congestiva, QT corrigido por Fridericia [QTcF] prolongamento > 500 ms, distúrbios eletrolíticos, etc.) ou pacientes com síndrome do QT longo congênito
• Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora dentro de 14 dias antes do ciclo 1 (C1) do tratamento do estudo, com exceção de corticosteroides intranasais e inalatórios, ou corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas, que não devem exceder 10 mg/dia de prednisona ou um corticosteróide equivalente
• Doença autoimune documentada ativa ou prévia nos últimos 2 anos. NOTA: vitiligo, alopecia, condição crônica da pele que não requer terapia sistêmica, psoríase que não requer tratamento sistêmico (nos últimos 2 anos) e hipotireoidismo (se estável em terapia hormonal) não são critérios de exclusão
• Doença inflamatória intestinal ativa ou previamente documentada (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerosa) ou pneumonite
• Pacientes imunocomprometidos, por exemplo, pacientes que são sorologicamente positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV)
• Transplante de medula óssea alogênico anterior ou transplante duplo de sangue de cordão umbilical (dUCBT)
• Pacientes considerados de alto risco médico devido a um distúrbio médico grave e não controlado, doença sistêmica não maligna ou infecção ativa não controlada. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, arritmia ventricular não controlada, infarto do miocárdio recente (dentro de 3 meses), distúrbio convulsivo maior não controlado, compressão instável da medula espinhal, síndrome da veia cava superior, doença pulmonar intersticial bilateral extensa em tomografia computadorizada de alta resolução (TCAR) varredura ou qualquer distúrbio psiquiátrico que proíba a obtenção de consentimento informado
• Pacientes com síndrome mielodisplásica (SMD)/leucemia mielóide aguda (LMA) ou com características sugestivas de MDS/LMA
• Transfusões de sangue total nos últimos 120 dias antes da entrada no estudo (concentrado de glóbulos vermelhos e transfusões de plaquetas são aceitáveis ​​fora dos 28 dias anteriores ao tratamento)
• Pacientes incapazes de engolir a medicação administrada por via oral e pacientes com distúrbios gastrointestinais que possam interferir na absorção da medicação do estudo
• O uso concomitante de inibidores potentes do CYP3A conhecidos (p. itraconazol, telitromicina, claritromicina, inibidores da protease potenciados com ritonavir ou cobicistate, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) ou inibidores moderados do CYP3A (p. ciprofloxacino, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamil). O período de washout necessário antes de iniciar o tratamento do estudo é de 2 semanas
• O uso concomitante de medicamentos fortes conhecidos (por ex. fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina e erva de São João) ou indutores moderados do CYP3A (p. bosentana, efavirenz, modafinila). O período de washout necessário antes de iniciar o tratamento do estudo é de 5 semanas para enzalutamida ou fenobarbital e 3 semanas para outros agentes
• Participação em outro estudo clínico com produto experimental (PI) administrado nos últimos 6 meses
• Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo
• Inscrição anterior no presente estudo
• Recebimento de vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da entrada no estudo
• Indivíduos do sexo feminino que estejam grávidas, amamentando ou pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não estejam empregando dois métodos altamente eficazes de controle de natalidade
• Qualquer condição que, na opinião do investigador, interfira na avaliação do tratamento do estudo ou na interpretação da segurança do paciente ou dos resultados do estudo
• Alergia ou hipersensibilidade conhecida a durvalumabe, olaparibe ou qualquer excipiente

• Qualquer toxicidade persistente National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versão (v) 5.0 grau >= 2 de terapia anticancerígena anterior, com exceção de alopecia, vitiligo e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão.

  • Pacientes com neuropatia de grau >= 2 serão avaliados caso a caso após consulta com o médico do estudo
  • Pacientes com toxicidade irreversível sem expectativa razoável de exacerbação pelo tratamento do estudo podem ser incluídos somente após consulta com o médico do estudo