Олапариб и дурвалумаб с карбоплатином, этопозидом и/или лучевой терапией для лечения распространенной стадии мелкоклеточного рака легкого, исследование PRIO

Критерии включения:

• Предоставление подписанной и датированной письменной формы информированного согласия до проведения любых обязательных конкретных процедур исследования, отбора проб и анализов. Для включения в i) необязательное предварительное генетическое исследование и ii) необязательное исследование биомаркеров пациенты должны соответствовать следующим критериям:

  • Предоставление информированного согласия на генетическое исследование до забора образца;
  • Предоставление информированного согласия на исследование биомаркеров до взятия образца;
  • Если пациент отказывается от участия в необязательном предварительном генетическом исследовании или необязательном исследовании биомаркеров, для пациента не будет штрафа или потери выгоды. Пациент не будет исключен из других аспектов исследования.
• По крайней мере одно поражение (измеримое и/или неизмеримое), которое можно точно оценить на исходном уровне с помощью компьютерной томографии (КТ) и которое подходит для повторной оценки
• Пациенты с ранее леченными метастазами в головной мозг, которые бессимптомны в течение как минимум 14 дней и нуждаются только в дозе преднизолона, эквивалентной 10 мг в день или меньше, до начала исследуемого лечения.
• Гистологически или цитологически подтвержденный ES-SCLC: Американский объединенный комитет по раку (AJCC), стадия IV SCLC (T любой, N любой, M1 a/b), включая пациентов с T3-4 из-за множественных узелков в легких, которые слишком обширны или имеют опухоль / узловой объем, который слишком велик, чтобы его можно было включить в допустимый план облучения
• Отсутствие предшествующей системной терапии ES-SCLC, включая, помимо прочего, химиотерапию, ингибиторы PARP и ингибиторы контрольных точек PD-1/PD-L1. Паллиативная лучевая терапия разрешена, если она завершена как минимум за три дня до начала исследуемого лечения.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1 на момент зачисления
• Масса тела > 30 кг
• Гемоглобин >=10,0 г/дл без переливания крови в течение последних 28 дней (измерено в течение 28 дней до введения исследуемого препарата)
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1,5 x 10^9/л (измерено в течение 28 дней до введения исследуемого препарата)
• Количество тромбоцитов >= 100 x 10^9/л (измерено в течение 28 дней до введения исследуемого препарата)
• Билирубин сыворотки = <1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) учреждения (измерено в течение 28 дней до введения исследуемого лечения)
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) = < 2,5 x ВГН учреждения, если нет метастазов в печени, и в этом случае они должны быть = < 5 x ВГН (измерено в течение 28 дней до введения исследуемого лечения)
• Рассчитанный расчетный клиренс креатинина >= 51 мл/мин с использованием уравнения Кокрофта-Голта или на основе 24-часового анализа мочи (измеренный в течение 28 дней до введения исследуемого препарата)

• Доказательства постменопаузального статуса или доказательства недетородного статуса для женщин с детородным потенциалом: отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность в течение 28 дней после исследуемого лечения и подтвержденный до начала лечения в 1-й день. Постменопаузальный статус определяется как:

  • Аменорея в течение 1 года и более после прекращения экзогенного гормонального лечения
  • Уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в постменопаузальном диапазоне у женщин моложе 50 лет
  • Радиационно-индуцированная овариэктомия с последними менструациями > 1 года назад
  • Индуцированная химиотерапией менопауза с интервалом > 1 года после последней менструации
  • Хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия)
  • Женщины детородного возраста и их партнеры, ведущие половую жизнь, должны согласиться на использование ДВУХ высокоэффективных форм контрацепции в сочетании. Это следует начинать с момента подписания информированного согласия и продолжать в течение всего периода приема исследуемого препарата и не менее 3 месяцев после последней дозы исследуемого препарата (препаратов).
  • Пациенты мужского пола должны использовать презерватив во время лечения и в течение 3 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата при половом акте с беременной женщиной или с женщиной детородного возраста. Женские партнеры пациентов-мужчин также должны использовать высокоэффективную форму контрацепции, если они способны к деторождению. Пациенты мужского пола не должны сдавать сперму в течение всего периода приема исследуемого препарата и в течение 3 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.
• Субъект желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, запланированные визиты и обследования, включая последующее наблюдение.

Критерий исключения:

• Гистология, отличная от SCLC
• Предыдущая системная терапия ES-SCLC (например, химиотерапия, ингибитор PARP, другие ингибиторы реакции на повреждение ДНК [DDR], ингибиторы PD-1/PD-L1)
• Пациенты с нелеченными метастазами в головной мозг
• Пациенты со сдавлением спинного мозга, если не считается, что они получили окончательное лечение по этому поводу и признаки клинически стабильного заболевания в течение 28 дней.
• Обширное хирургическое вмешательство (по определению исследователя) в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата, и пациенты должны оправиться от любых последствий любого серьезного хирургического вмешательства. Примечание: допустима местная хирургия изолированных поражений в паллиативных целях.

• Другое злокачественное новообразование, если не проводилось радикальное лечение без признаков заболевания в течение >= 3 лет, за исключением:

  • Адекватно леченный немеланомный рак кожи.
  • Излеченный in situ рак шейки матки; протоковая карцинома in situ (DCIS); 1 стадия, 1 степень рака эндометрия; и in situ рак мочевого пузыря
• Любая одновременная противораковая терапия
• Электрокардиограмма в покое (ЭКГ), указывающая на неконтролируемые, потенциально обратимые сердечные заболевания, по оценке исследователя (например, нестабильная ишемия, неконтролируемая симптоматическая аритмия, застойная сердечная недостаточность, удлинение интервала QT с коррекцией Fridericia [QTcF] > 500 мс, электролитные нарушения и т. д.) или пациенты с врожденным синдромом удлиненного интервала QT
• Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 14 дней до цикла 1 (C1) исследуемого лечения, за исключением интраназальных и ингаляционных кортикостероидов или системных кортикостероидов в физиологических дозах, которые не должны превышать 10 мг/день преднизолона или эквивалентный кортикостероид
• Активное или ранее документированное аутоиммунное заболевание в течение последних 2 лет. ПРИМЕЧАНИЕ: витилиго, алопеция, хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии, псориаз, не требующий системного лечения (в течение последних 2 лет), и гипотиреоз (при стабильном состоянии на гормональной терапии) не являются критериями исключения.
• Активное или ранее документированное воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона, язвенный колит) или пневмонит
• Пациенты с ослабленным иммунитетом, например, пациенты с известным серологически положительным результатом на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)
• Предыдущая аллогенная трансплантация костного мозга или двойная трансплантация пуповинной крови (dUCBT)
• Пациенты считались высоким медицинским риском из-за серьезного неконтролируемого медицинского расстройства, незлокачественного системного заболевания или активной неконтролируемой инфекции. Примеры включают, помимо прочего, неконтролируемую желудочковую аритмию, недавно перенесенный (в течение 3 месяцев) инфаркт миокарда, неконтролируемый большой судорожный синдром, нестабильную компрессию спинного мозга, синдром верхней полой вены, обширное интерстициальное двустороннее заболевание легких по данным компьютерной томографии высокого разрешения (HRCT). сканирование или любое психическое расстройство, препятствующее получению информированного согласия
• Пациенты с миелодиспластическим синдромом (МДС)/острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) или с признаками, указывающими на МДС/ОМЛ
• Переливание цельной крови за последние 120 дней до включения в исследование (переливание эритроцитарной массы и тромбоцитов допустимо за пределами 28 дней до начала лечения)
• Пациенты, которые не могут проглотить лекарство, вводимое перорально, и пациенты с желудочно-кишечными расстройствами, которые могут препятствовать всасыванию исследуемого препарата.
• Одновременное применение известных сильных ингибиторов CYP3A (например, итраконазол, телитромицин, кларитромицин, ингибиторы протеазы, усиленные ритонавиром или кобицистатом, индинавир, саквинавир, нелфинавир, боцепревир, телапревир) или умеренные ингибиторы CYP3A (например, ципрофлоксацин, эритромицин, дилтиазем, флуконазол, верапамил). Требуемый период вымывания перед началом исследуемого лечения составляет 2 недели.
• Одновременный прием известных сильнодействующих препаратов (например, фенобарбитал, энзалутамид, фенитоин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, карбамазепин, невирапин и зверобой) или умеренные индукторы CYP3A (например, бозентан, эфавиренц, модафинил). Требуемый период вымывания перед началом исследуемого лечения составляет 5 недель для энзалутамида или фенобарбитала и 3 недели для других препаратов.
• Участие в другом клиническом исследовании с применением исследуемого продукта (IP) в течение последних 6 месяцев
• Участие в планировании и/или проведении исследования
• Предыдущая регистрация в настоящем исследовании
• Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до включения в исследование
• Субъекты женского пола, которые беременны, кормят грудью или пациенты мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не используют два высокоэффективных метода контроля над рождаемостью
• Любое состояние, которое, по мнению исследователя, может помешать оценке исследуемого лечения или интерпретации безопасности пациента или результатов исследования.
• Известная аллергия или гиперчувствительность к дурвалумабу, олапарибу или любым вспомогательным веществам.

• Любая стойкая токсичность Общего терминологического критерия нежелательных явлений (CTCAE) Национального института рака (NCI), версия (v) 5.0 степени >= 2 после предыдущей противоопухолевой терапии, за исключением алопеции, витилиго и лабораторных значений, определенных в критериях включения.

  • Пациенты с невропатией степени >= 2 будут оцениваться в каждом конкретном случае после консультации с врачом-исследователем.
  • Пациенты с необратимой токсичностью, усугубление которой при приеме исследуемого препарата не обоснованно ожидается, могут быть включены только после консультации с врачом-исследователем.