Olaparib och Durvalumab med karboplatin, etoposid och/eller strålbehandling för behandling av småcellig lungcancer i omfattande skede, PRIO-prövning

Inklusionskriterier:

• Tillhandahållande av undertecknat och daterat skriftligt informerat samtycke före eventuella obligatoriska studiespecifika procedurer, provtagning och analyser. För inkludering i i) den valfria explorativa genetiska forskningen och ii) den valfria biomarkörforskningen måste patienter uppfylla följande kriterier:

  • Tillhandahållande av informerat samtycke för genetisk forskning före provtagning;
  • Tillhandahållande av informerat samtycke för biomarkörforskning före provtagning;
  • Om en patient avböjer att delta i den valfria explorativa genetiska forskningen eller den valfria biomarkörforskningen, kommer det inte att finnas någon påföljd eller förlorad nytta för patienten. Patienten kommer inte att uteslutas från andra aspekter av studien
• Minst en lesion (mätbar och/eller icke-mätbar) som kan bedömas exakt vid baslinjen med datortomografi (CT) och som är lämplig för upprepad bedömning
• Patienter med tidigare behandlade hjärnmetastaser som är asymtomatiska i minst 14 dagar och som endast behöver prednison motsvarande 10 mg dagligen eller mindre före studiebehandling
• Histologiskt eller cytologiskt dokumenterat ES-SCLC: American Joint Committee on Cancer (AJCC) stadium IV SCLC (T any, N any, M1 a/b), inklusive patienter med T3-4 på grund av flera lungknölar som är för omfattande eller har tumör /nodal volym som är för stor för att omfattas av en tolerabel strålningsplan
• Ingen tidigare systemisk behandling för ES-SCLC, inklusive, men inte begränsat till, kemoterapi, PARP-hämmare och PD-1/PD-L1-kontrollpunktshämmare. Palliativ strålning är tillåten om den genomförs minst tre dagar innan studiebehandlingen påbörjas
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0-1 vid inskrivning
• Kroppsvikt > 30 kg
• Hemoglobin >=10,0 g/dL utan blodtransfusion under de senaste 28 dagarna (mätt inom 28 dagar före administrering av studiebehandling)
• Absolut antal neutrofiler >= 1,5 x 10^9 /L (mätt inom 28 dagar före administrering av studiebehandling)
• Trombocytantal >= 100 x 10^9/L (mätt inom 28 dagar före administrering av studiebehandling)
• Serumbilirubin =<1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN) (mätt inom 28 dagar före administrering av studiebehandling)
• Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (ASAT) =< 2,5 x institutionell ULN, såvida inte levermetastaser finns i vilket fall de måste vara =< 5 x ULN (uppmätt inom 28 dagar före administrering av studiebehandlingen)
• Beräknat uppskattat kreatininclearance >= 51 ml/min med Cockcroft-Gaults ekvation eller baserat på ett 24-timmars urintest (mätt inom 28 dagar före administrering av studiebehandling)

• Bevis på postmenopausal status eller tecken på icke-fertil status för kvinnor i fertil ålder: negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 28 dagar efter studiebehandlingen och bekräftat före behandling dag 1. Postmenopausal status definieras som:

  • Amenorroisk i 1 år eller mer efter upphörande av exogena hormonbehandlingar
  • Luteiniserande hormon (LH) och follikelstimulerande hormon (FSH) nivåer i postmenopausala intervall för kvinnor under 50 år
  • Strålningsinducerad ooforektomi med senaste mens för > 1 år sedan
  • Kemoterapi-inducerad klimakteriet med > 1-års intervall sedan senaste mens
  • Kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)
  • Kvinnor i fertil ålder och deras partner, som är sexuellt aktiva, måste gå med på att använda TVÅ mycket effektiva former av preventivmedel i kombination. Detta bör startas från undertecknandet av det informerade samtycket och fortsätta under hela studiebehandlingsperioden och i minst 3 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet/läkemedlen.
  • Manliga patienter måste använda kondom under behandlingen och i 3 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen när de har samlag med en gravid kvinna eller med en kvinna i fertil ålder. Kvinnliga partner till manliga patienter bör också använda en mycket effektiv form av preventivmedel om de är i fertil ålder. Manliga patienter bör inte donera spermier under hela studieperioden och under 3 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen
• Försökspersonen är villig och kan följa protokollet under studiens varaktighet, inklusive att genomgå behandling och planerade besök och undersökningar inklusive uppföljning

Exklusions kriterier:

• Histologi annan än SCLC
• Tidigare systemisk behandling för ES-SCLC (t.ex. kemoterapi, PARP-hämmare, andra DNA-skaderespons-hämmare [DDR]-hämmare, PD-1/PD-L1-hämmare)
• Patienter med obehandlade hjärnmetastaser
• Patienter med ryggmärgskompression om de inte anses ha fått definitiv behandling för detta och bevis på kliniskt stabil sjukdom i 28 dagar
• Större kirurgiska ingrepp (enligt definitionen av utredaren) inom 28 dagar före den första dosen av studiebehandlingen och patienterna måste ha återhämtat sig från alla effekter av en större operation. Obs: Lokal kirurgi av isolerade lesioner i palliativ avsikt är acceptabelt

• Annan malignitet såvida den inte behandlas botande utan tecken på sjukdom i >= 3 år förutom:

  • Adekvat behandlad icke-melanom hudcancer.
  • Curativt behandlad in situ cancer i livmoderhalsen; duktalt karcinom in situ (DCIS); stadium 1, endometriekarcinom grad 1; och in situ blåscancer
• Eventuell samtidig anticancerterapi
• Viloelektrokardiogram (EKG) som indikerar okontrollerade, potentiellt reversibla hjärttillstånd, enligt bedömningen av utredaren (t.ex. instabil ischemi, okontrollerad symtomatisk arytmi, kongestiv hjärtsvikt, QT korrigerat av Fridericia [QTcF] förlängning > 500 ms, elektrolytrubbningar, etc.), eller patienter med medfött långt QT-syndrom
• Aktuell eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 14 dagar före cykel 1 (C1) av studiebehandlingen, med undantag för intranasala och inhalerade kortikosteroider, eller systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser, som inte får överstiga 10 mg/dag av prednison eller en motsvarande kortikosteroid
• Aktiv eller tidigare dokumenterad autoimmun sjukdom under de senaste 2 åren. OBS: vitiligo, alopeci, kronisk hudtillstånd som inte kräver systemisk behandling, psoriasis som inte kräver systemisk behandling (inom de senaste 2 åren) och hypotyreos (om stabil på hormonell behandling) är inte uteslutningskriterier
• Aktiv eller tidigare dokumenterad inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. Crohns sjukdom, ulcerös kolit) eller pneumonit
• Immunförsvagade patienter, t.ex. patienter som är kända för att vara serologiskt positiva för humant immunbristvirus (HIV)
• Tidigare allogen benmärgstransplantation eller dubbel navelsträngsblodtransplantation (dUCBT)
• Patienter anses vara hög medicinsk risk på grund av en allvarlig, okontrollerad medicinsk störning, icke-malign systemisk sjukdom eller aktiv, okontrollerad infektion. Exempel inkluderar, men är inte begränsade till, okontrollerad ventrikulär arytmi, nyligen genomförd (inom 3 månader) hjärtinfarkt, okontrollerad allvarlig anfallsstörning, instabil ryggmärgskompression, superior vena cava syndrom, omfattande interstitiell bilateral lungsjukdom på högupplöst datortomografi (HRCT) skanning eller någon psykiatrisk störning som förbjuder att erhålla informerat samtycke
• Patienter med myelodysplastiskt syndrom (MDS)/akut myeloid leukemi (AML) eller med egenskaper som tyder på MDS/AML
• Helblodstransfusioner under de senaste 120 dagarna före inträde i studien (packade röda blodkroppar och blodplättstransfusioner är acceptabla utanför 28 dagar före behandling)
• Patienter som inte kan svälja oralt administrerad medicin och patienter med gastrointestinala störningar som sannolikt kan störa absorptionen av studiemedicinen
• Samtidig användning av kända starka CYP3A-hämmare (t. itrakonazol, telitromycin, klaritromycin, proteashämmare förstärkta med ritonavir eller kobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller måttliga CYP3A-hämmare (t. ciprofloxacin, erytromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Den nödvändiga tvättperioden innan studiebehandlingen påbörjas är 2 veckor
• Samtidig användning av kända starka (t.ex. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin och johannesört) eller måttliga CYP3A-inducerare (t.ex. bosentan, efavirenz, modafinil). Den nödvändiga tvättperioden innan studiebehandling påbörjas är 5 veckor för enzalutamid eller fenobarbital och 3 veckor för andra medel
• Deltagande i en annan klinisk studie med en prövningsprodukt (IP) administrerad under de senaste 6 månaderna
• Delaktighet i planeringen och/eller genomförandet av studien
• Tidigare inskrivning i denna studie
• Mottagande av levande försvagad vaccination inom 30 dagar före studiestart
• Kvinnliga försökspersoner som är gravida, ammar eller manliga eller kvinnliga patienter med reproduktionspotential som inte använder två mycket effektiva metoder för preventivmedel
• Varje tillstånd som, enligt utredarens uppfattning, skulle störa utvärdering av studiebehandling eller tolkning av patientsäkerhet eller studieresultat
• Känd allergi eller överkänslighet mot durvalumab, olaparib eller något hjälpämne

• Eventuell ihållande toxicitet National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version (v) 5.0 grad >= 2 från tidigare anticancerterapi med undantag för alopeci, vitiligo och laboratorievärdena som definieras i inklusionskriterierna.

  • Patienter med grad >= 2 neuropati kommer att utvärderas från fall till fall efter samråd med studieläkaren
  • Patienter med irreversibel toxicitet som inte rimligen förväntas förvärras av studiebehandlingen får endast inkluderas efter samråd med studieläkaren