Olaparib a durvalumab s karboplatinou, etoposidem a/nebo radiační terapií pro léčbu malobuněčného karcinomu plic v rozsáhlém stádiu, studie PRIO

Kritéria pro zařazení:

• Poskytnutí podepsaného a datovaného písemného informovaného souhlasu před jakýmkoli povinným specifickým postupem studie, odběrem vzorků a analýzami. Pro zařazení do i) volitelného explorativního genetického výzkumu a ii) volitelného výzkumu biomarkerů musí pacienti splňovat následující kritéria:

  • Poskytování informovaného souhlasu s genetickým výzkumem před odběrem vzorku;
  • Poskytování informovaného souhlasu s výzkumem biomarkerů před odběrem vzorku;
  • Pokud se pacient odmítne účastnit volitelného explorativního genetického výzkumu nebo volitelného výzkumu biomarkerů, nebude to mít žádný postih ani ztrátu přínosu pro pacienta. Pacient nebude vyloučen z jiných aspektů studie
• Alespoň jedna léze (měřitelná a/nebo neměřitelná), kterou lze na začátku přesně posoudit pomocí počítačové tomografie (CT) a je vhodná pro opakované hodnocení
• Pacienti s dříve léčenými mozkovými metastázami, které jsou asymptomatické po dobu alespoň 14 dnů a před léčbou ve studii vyžadují pouze ekvivalent 10 mg prednisonu denně nebo méně
• Histologicky nebo cytologicky dokumentované ES-SCLC: American Joint Committee on Cancer (AJCC) stadium IV SCLC (T any, N any, M1 a/b), včetně pacientů s T3-4 v důsledku mnohočetných plicních uzlů, které jsou příliš rozsáhlé nebo mají nádor /nodální objem, který je příliš velký na to, aby byl zahrnut do přijatelného radiačního plánu
• Žádná předchozí systémová léčba ES-SCLC, včetně, aniž by byl výčet omezující, chemoterapie, inhibitoru PARP a inhibitorů kontrolního bodu PD-1/PD-L1. Paliativní záření je povoleno, pokud je dokončeno minimálně tři dny před začátkem studijní léčby
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) při zápisu 0-1
• Tělesná hmotnost > 30 kg
• Hemoglobin >=10,0 g/dl bez krevní transfuze v posledních 28 dnech (měřeno během 28 dnů před podáním studijní léčby)
• Absolutní počet neutrofilů >= 1,5 x 10^9 /l (měřeno během 28 dnů před podáním studijní léčby)
• Počet krevních destiček >= 100 x 10^9/l (měřeno během 28 dnů před podáním studijní léčby)
• Sérový bilirubin =<1,5 x institucionální horní hranice normálu (ULN) (měřeno během 28 dnů před podáním studijní léčby)
• Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) =< 2,5 x ústavní ULN, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být =< 5 x ULN (měřeno do 28 dnů před podáním studijní léčby)
• Vypočítaná odhadovaná clearance kreatininu >= 51 ml/min pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice nebo na základě 24hodinového testu moči (měřeno během 28 dnů před podáním studijní léčby)

• Důkaz o postmenopauzálním stavu nebo důkaz o stavu, kdy nemohou otěhotnět u žen ve fertilním věku: negativní těhotenský test v moči nebo séru do 28 dnů od studijní léčby a potvrzený před léčbou v den 1. Postmenopauzální stav je definován jako:

  • Amenorea po dobu 1 roku nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby
  • Hladiny luteinizačního hormonu (LH) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v postmenopauzálním rozmezí u žen do 50 let
  • Radiačně indukovaná ooforektomie s poslední menstruací před > 1 rokem
  • Chemoterapií navozená menopauza s intervalem > 1 roku od poslední menstruace
  • Chirurgická sterilizace (oboustranná ooforektomie nebo hysterektomie)
  • Ženy ve fertilním věku a jejich partneři, kteří jsou sexuálně aktivní, musí souhlasit s užíváním DVOU vysoce účinných forem antikoncepce v kombinaci. To by mělo být zahájeno podpisem informovaného souhlasu a mělo by pokračovat po celou dobu užívání studijní léčby a po dobu nejméně 3 měsíců po poslední dávce studovaného léku (léků)
  • Muži musí během léčby a 3 měsíce po poslední dávce hodnocené léčby používat kondom, pokud mají pohlavní styk s těhotnou ženou nebo ženou ve fertilním věku. Také partnerky pacientů mužského pohlaví by měly používat vysoce účinnou formu antikoncepce, pokud jsou ve fertilním věku. Pacienti mužského pohlaví by neměli darovat spermie po celou dobu užívání hodnocené léčby a po dobu 3 měsíců po poslední dávce hodnocené léčby
• Subjekt je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně následného sledování

Kritéria vyloučení:

• Histologie jiná než SCLC
• Předchozí systémová léčba ES-SCLC (např. chemoterapie, inhibitor PARP, jiné inhibitory reakce na poškození DNA [DDR], inhibitory PD-1/PD-L1)
• Pacienti s neléčenými metastázami v mozku
• Pacienti s kompresí míchy, pokud se neuvažuje o tom, že dostali definitivní léčbu a prokázali klinicky stabilní onemocnění po dobu 28 dnů
• Velký chirurgický zákrok (jak je definován zkoušejícím) během 28 dnů před první dávkou studijní léčby a pacienti se musí zotavit z jakýchkoli účinků jakéhokoli většího chirurgického zákroku. Poznámka: Lokální operace izolovaných lézí pro paliativní záměr je přijatelná

• Jiné malignity, pokud nejsou kurativní léčeny bez známek onemocnění po dobu >= 3 let s výjimkou:

  • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže.
  • Kurativně léčená in situ rakovina děložního čípku; duktální karcinom in situ (DCIS); stadium 1, karcinom endometria 1. stupně; a in situ rakoviny močového měchýře
• Jakákoli souběžná protinádorová léčba
• Klidový elektrokardiogram (EKG) indikující nekontrolované, potenciálně reverzibilní srdeční stavy podle posouzení zkoušejícího (např. nestabilní ischemie, nekontrolovaná symptomatická arytmie, městnavé srdeční selhání, QT korigovaný prodloužením Fridericia [QTcF] > 500 ms, poruchy elektrolytů atd.) nebo pacienti s vrozeným syndromem dlouhého QT
• Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před cyklem 1 (C1) studijní léčby, s výjimkou intranazálních a inhalačních kortikosteroidů nebo systémových kortikosteroidů ve fyziologických dávkách, které nesmí překročit 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentní kortikosteroid
• Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní onemocnění během posledních 2 let. POZNÁMKA: vitiligo, alopecie, chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu, psoriáza nevyžadující systémovou léčbu (během posledních 2 let) a hypotyreóza (pokud je stabilní na hormonální léčbě) nejsou vylučovacími kritérii
• Aktivní nebo dříve zdokumentované zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba, ulcerózní kolitida) nebo pneumonitida
• Imunokompromitovaní pacienti, např. pacienti, o kterých je známo, že jsou sérologicky pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV)
• Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo dvojitá transplantace pupečníkové krve (dUCBT)
• Pacienti považovali za vysoké zdravotní riziko v důsledku vážné, nekontrolované zdravotní poruchy, nemaligního systémového onemocnění nebo aktivní nekontrolované infekce. Mezi příklady patří mimo jiné nekontrolovaná komorová arytmie, nedávný (během 3 měsíců) infarkt myokardu, nekontrolovaná závažná záchvatová porucha, nestabilní komprese míchy, syndrom horní duté žíly, rozsáhlé intersticiální bilaterální onemocnění plic na počítačové tomografii s vysokým rozlišením (HRCT) skenování nebo jakákoli psychiatrická porucha, která znemožňuje získání informovaného souhlasu
• Pacienti s myelodysplastickým syndromem (MDS) / akutní myeloidní leukémií (AML) nebo s rysy připomínajícími MDS/AML
• Transfuze plné krve v posledních 120 dnech před vstupem do studie (transfuze červených krvinek a krevních destiček jsou přijatelné mimo dobu 28 dnů před léčbou)
• Pacienti neschopní polykat perorálně podávanou medikaci a pacienti s gastrointestinálními poruchami, které pravděpodobně interferují s absorpcí studované medikace
• Současné užívání známých silných inhibitorů CYP3A (např. itrakonazol, telithromycin, klarithromycin, inhibitory proteázy zesílené ritonavirem nebo kobicistatem, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) nebo středně silné inhibitory CYP3A (např. ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Požadované vymývací období před zahájením studijní léčby je 2 týdny
• Současné užívání známých silných (např. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin a třezalka tečkovaná) nebo středně silné induktory CYP3A (např. bosentan, efavirenz, modafinil). Požadované vymývací období před zahájením léčby ve studii je 5 týdnů pro enzalutamid nebo fenobarbital a 3 týdny pro ostatní látky
• Účast v jiné klinické studii s hodnoceným přípravkem (IP) podávaným v posledních 6 měsících
• Zapojení do plánování a/nebo provádění studie
• Předchozí zápis do současného studia
• Přijetí živé atenuované vakcinace do 30 dnů před vstupem do studie
• Ženy, které jsou těhotné, kojící nebo mužské či ženské pacientky s reprodukčním potenciálem, které nepoužívají dvě vysoce účinné metody antikoncepce
• Jakýkoli stav, který by podle názoru zkoušejícího narušoval hodnocení studijní léčby nebo interpretaci bezpečnosti pacienta nebo výsledků studie
• Známá alergie nebo přecitlivělost na durvalumab, olaparib nebo na kteroukoli pomocnou látku

• Jakákoli přetrvávající toxicita Společná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky (CTCAE) National Cancer Institute (NCI) verze (v) 5,0 stupeň >= 2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení.

  • Pacienti s neuropatií stupně >= 2 budou hodnoceni případ od případu po konzultaci s lékařem studie
  • Pacienti s ireverzibilní toxicitou, u kterých se důvodně neočekává, že budou exacerbací studovanou léčbou, mohou být zařazeni pouze po konzultaci s lékařem studie