Olaparib und Durvalumab mit Carboplatin, Etoposid und/oder Strahlentherapie zur Behandlung von kleinzelligem Lungenkrebs im ausgedehnten Stadium, PRIO-Studie

Einschlusskriterien:

• Bereitstellung einer unterschriebenen und datierten schriftlichen Einverständniserklärung vor allen obligatorischen studienspezifischen Verfahren, Probenahmen und Analysen. Für die Aufnahme in i) die fakultative explorative genetische Forschung und ii) die fakultative Biomarkerforschung müssen Patienten die folgenden Kriterien erfüllen:

  • Bereitstellung einer Einverständniserklärung für die genetische Forschung vor der Entnahme der Probe;
  • Bereitstellung einer Einverständniserklärung für die Biomarkerforschung vor der Entnahme der Probe;
  • Wenn ein Patient die Teilnahme an der optionalen explorativen genetischen Forschung oder der optionalen Biomarker-Forschung ablehnt, entstehen dem Patienten keine Strafen oder Nutzenverluste. Der Patient wird nicht von anderen Aspekten der Studie ausgeschlossen
• Mindestens eine Läsion (messbar und/oder nicht messbar), die zu Studienbeginn mittels Computertomographie (CT) genau beurteilt werden kann und für eine wiederholte Beurteilung geeignet ist
• Patienten mit vorbehandelten Hirnmetastasen, die seit mindestens 14 Tagen asymptomatisch sind und vor der Studienbehandlung nur ein Prednison-Äquivalent von 10 mg täglich oder weniger benötigen
• Histologisch oder zytologisch dokumentiertes ES-SCLC: American Joint Committee on Cancer (AJCC) Stadium IV SCLC (T beliebig, N beliebig, M1 a/b), einschließlich Patienten mit T3-4 aufgrund multipler Lungenknoten, die zu ausgedehnt sind oder einen Tumor haben /Knotenvolumen, das zu groß ist, um in einem tolerierbaren Bestrahlungsplan berücksichtigt zu werden
• Keine vorherige systemische Therapie für ES-SCLC, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Chemotherapie, PARP-Inhibitor und PD-1/PD-L1-Checkpoint-Inhibitoren. Palliative Bestrahlung ist erlaubt, wenn sie mindestens drei Tage vor Beginn der Studienbehandlung durchgeführt wird
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1 bei der Registrierung
• Körpergewicht > 30 kg
• Hämoglobin >= 10,0 g/dl ohne Bluttransfusion in den letzten 28 Tagen (gemessen innerhalb von 28 Tagen vor Verabreichung des Studienmedikaments)
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1,5 x 10^9/L (gemessen innerhalb von 28 Tagen vor Verabreichung der Studienbehandlung)
• Thrombozytenzahl >= 100 x 10^9/L (gemessen innerhalb von 28 Tagen vor Verabreichung der Studienbehandlung)
• Serumbilirubin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) (gemessen innerhalb von 28 Tagen vor Verabreichung der Studienbehandlung)
• Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) = < 2,5 x ULN der Institution, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall müssen sie = < 5 x ULN sein (gemessen innerhalb von 28 Tagen vor der Verabreichung des Studienmedikaments)
• Berechnete geschätzte Kreatinin-Clearance >= 51 ml/min unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung oder basierend auf einem 24-Stunden-Urintest (gemessen innerhalb von 28 Tagen vor Verabreichung der Studienbehandlung)

• Nachweis eines postmenopausalen Status oder Nachweis eines nicht gebärfähigen Status bei Frauen im gebärfähigen Alter: negativer Schwangerschaftstest im Urin oder Serum innerhalb von 28 Tagen der Studienbehandlung und bestätigt vor der Behandlung am Tag 1. Postmenopausaler Status ist definiert als:

  • Amenorrhoisch für 1 Jahr oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung
  • Spiegel des luteinisierenden Hormons (LH) und des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im postmenopausalen Bereich für Frauen unter 50 Jahren
  • Strahleninduzierte Ovarektomie mit letzter Menstruation > 1 Jahr her
  • Chemotherapie-induzierte Menopause mit > 1-Jahres-Intervall seit der letzten Menstruation
  • Chirurgische Sterilisation (bilaterale Ovarektomie oder Hysterektomie)
  • Frauen im gebärfähigen Alter und ihre Partner, die sexuell aktiv sind, müssen der Anwendung von ZWEI hochwirksamen Formen der Empfängnisverhütung in Kombination zustimmen. Dies sollte mit der Unterzeichnung der Einverständniserklärung beginnen und während der gesamten Dauer der Einnahme des Studienmedikaments und für mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments/der Studienmedikamente fortgesetzt werden.
  • Männliche Patienten müssen während der Behandlung und für 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments beim Geschlechtsverkehr mit einer schwangeren Frau oder einer Frau im gebärfähigen Alter ein Kondom verwenden. Auch Partnerinnen männlicher Patienten sollten im gebärfähigen Alter eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung anwenden. Männliche Patienten sollten während der Einnahme des Studienmedikaments und für 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments kein Sperma spenden
• Der Proband ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen einschließlich der Nachsorge

Ausschlusskriterien:

• Histologie außer SCLC
• Frühere systemische Therapie bei ES-SCLC (z. Chemotherapie, PARP-Inhibitor, andere DNA-Damage-Response [DDR]-Inhibitoren, PD-1/PD-L1-Inhibitoren)
• Patienten mit unbehandelten Hirnmetastasen
• Patienten mit Rückenmarkskompression, es sei denn, es wird davon ausgegangen, dass sie eine definitive Behandlung dafür erhalten haben und Nachweise für eine klinisch stabile Erkrankung für 28 Tage vorliegen
• Größerer chirurgischer Eingriff (wie vom Prüfarzt definiert) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung, und die Patienten müssen sich von allen Auswirkungen eines größeren chirurgischen Eingriffs erholt haben. Hinweis: Eine lokale Operation isolierter Läsionen mit palliativer Absicht ist akzeptabel

• Andere bösartige Erkrankungen, es sei denn, sie werden kurativ behandelt, ohne Anzeichen einer Erkrankung für >= 3 Jahre, außer:

  • Adäquat behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs.
  • In situ kurativ behandelter Gebärmutterhalskrebs; duktales Karzinom in situ (DCIS); Stadium 1, Grad 1 Endometriumkarzinom; und in situ Blasenkrebs
• Jede gleichzeitige Krebstherapie
• Ruhe-Elektrokardiogramm (EKG), das nach Einschätzung des Prüfarztes auf unkontrollierte, potenziell reversible Herzerkrankungen hinweist (z. instabile Ischämie, unkontrollierte symptomatische Arrhythmie, dekompensierte Herzinsuffizienz, QT-korrigiert durch Fridericia [QTcF]-Verlängerung > 500 ms, Elektrolytstörungen usw.) oder Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom
• Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor Zyklus 1 (C1) der Studienbehandlung, mit Ausnahme von intranasalen und inhalativen Kortikosteroiden oder systemischen Kortikosteroiden in physiologischen Dosen, die 10 mg/Tag Prednison oder an gleichwertiges Kortikosteroid
• Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankung innerhalb der letzten 2 Jahre. HINWEIS: Vitiligo, Alopezie, chronische Hauterkrankung, die keine systemische Behandlung erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert (innerhalb der letzten 2 Jahre) und Hypothyreose (wenn stabil unter Hormontherapie) sind keine Ausschlusskriterien
• Aktive oder früher dokumentierte entzündliche Darmerkrankung (z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa) oder Pneumonitis
• Immungeschwächte Patienten, z. B. Patienten, die bekanntermaßen serologisch positiv für das Humane Immundefizienzvirus (HIV) sind
• Frühere allogene Knochenmarktransplantation oder doppelte Nabelschnurbluttransplantation (dUCBT)
• Patienten, die aufgrund einer schweren, unkontrollierten Erkrankung, einer nicht bösartigen systemischen Erkrankung oder einer aktiven, unkontrollierten Infektion als hohes medizinisches Risiko eingestuft werden. Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmie, kürzlich aufgetretener (innerhalb von 3 Monaten) Myokardinfarkt, unkontrollierte schwere Anfallsleiden, instabile Rückenmarkskompression, Vena-cava-superior-Syndrom, ausgedehnte interstitielle bilaterale Lungenerkrankung bei hochauflösender Computertomographie (HRCT). Scan oder eine psychiatrische Störung, die die Einholung einer Einwilligung nach Aufklärung verbietet
• Patienten mit myelodysplastischem Syndrom (MDS) / akuter myeloischer Leukämie (AML) oder mit Merkmalen, die auf MDS/AML hindeuten
• Vollbluttransfusionen in den letzten 120 Tagen vor Eintritt in die Studie (Transfusionen mit gepackten roten Blutkörperchen und Blutplättchen sind außerhalb von 28 Tagen vor der Behandlung akzeptabel)
• Patienten, die nicht in der Lage sind, oral verabreichte Medikamente zu schlucken, und Patienten mit Magen-Darm-Erkrankungen, die wahrscheinlich die Aufnahme der Studienmedikation beeinträchtigen
• Die gleichzeitige Anwendung bekannter starker CYP3A-Hemmer (z. B. Itraconazol, Telithromycin, Clarithromycin, mit Ritonavir oder Cobicistat verstärkte Protease-Inhibitoren, Indinavir, Saquinavir, Nelfinavir, Boceprevir, Telaprevir) oder moderate CYP3A-Inhibitoren (z. Ciprofloxacin, Erythromycin, Diltiazem, Fluconazol, Verapamil). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Studienbehandlung beträgt 2 Wochen
• Die gleichzeitige Anwendung bekannter starker (z. Phenobarbital, Enzalutamid, Phenytoin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Carbamazepin, Nevirapin und Johanniskraut) oder moderate CYP3A-Induktoren (z. Bosentan, Efavirenz, Modafinil). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Studienbehandlung beträgt 5 Wochen für Enzalutamid oder Phenobarbital und 3 Wochen für andere Wirkstoffe
• Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat (IP), das in den letzten 6 Monaten verabreicht wurde
• Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie
• Frühere Einschreibung in die vorliegende Studie
• Erhalt einer attenuierten Lebendimpfung innerhalb von 30 Tagen vor Studieneintritt
• Weibliche Probanden, die schwanger sind, stillen oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die keine zwei hochwirksamen Methoden der Empfängnisverhütung anwenden
• Jede Bedingung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Bewertung der Studienbehandlung oder die Interpretation der Patientensicherheit oder der Studienergebnisse beeinträchtigen würde
• Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Durvalumab, Olaparib oder einen der sonstigen Bestandteile

• Jede anhaltende Toxizität National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version (v) 5.0 Grad >= 2 von einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten.

  • Patienten mit einer Neuropathie Grad >= 2 werden nach Rücksprache mit dem Studienarzt von Fall zu Fall beurteilt
  • Patienten mit irreversibler Toxizität, von denen vernünftigerweise nicht zu erwarten ist, dass sie durch die Studienbehandlung verschlimmert werden, dürfen nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt eingeschlossen werden