Olaparib og Durvalumab med carboplatin, etoposid og/eller strålebehandling til behandling af småcellet lungekræft i omfattende stadier, PRIO-forsøg

Inklusionskriterier:

• Udlevering af underskrevet og dateret skriftlig informeret samtykkeformular forud for eventuelle obligatoriske undersøgelsesspecifikke procedurer, prøveudtagning og analyser. For at blive inkluderet i i) den valgfrie udforskende genetiske forskning og ii) den valgfrie biomarkørforskning skal patienter opfylde følgende kriterier:

  • Tilvejebringelse af informeret samtykke til genetisk forskning før prøvetagning;
  • Tilvejebringelse af informeret samtykke til biomarkørforskning forud for indsamling af prøve;
  • Hvis en patient afslår at deltage i den valgfrie sonderende genetiske forskning eller den valgfrie biomarkørforskning, vil der ikke være nogen straf eller tab af fordel for patienten. Patienten vil ikke blive udelukket fra andre aspekter af undersøgelsen
• Mindst én læsion (målbar og/eller ikke-målbar), der kan vurderes nøjagtigt ved baseline ved computertomografi (CT) og er egnet til gentagen vurdering
• Patienter med tidligere behandlede hjernemetastaser, som er asymptomatiske i mindst 14 dage og kun kræver prednison svarende til 10 mg dagligt eller mindre før undersøgelsesbehandling
• Histologisk eller cytologisk dokumenteret ES-SCLC: American Joint Committee on Cancer (AJCC) stadium IV SCLC (T any, N any, M1 a/b), inklusive patienter med T3-4 på grund af flere lungeknuder, der er for omfattende eller har tumor /nodal volumen, der er for stor til at blive omfattet af en tolerabel strålingsplan
• Ingen forudgående systemisk behandling for ES-SCLC, inklusive, men ikke begrænset til, kemoterapi, PARP-hæmmer og PD-1/PD-L1-kontrolpunkt-hæmmere. Palliativ stråling er tilladt, hvis den afsluttes mindst tre dage før påbegyndelse af studiebehandlingen
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-1 ved tilmelding
• Kropsvægt > 30 kg
• Hæmoglobin >=10,0 g/dL uden blodtransfusion inden for de seneste 28 dage (målt inden for 28 dage før administration af undersøgelsesbehandling)
• Absolut neutrofiltal >= 1,5 x 10^9 /L (målt inden for 28 dage før administration af undersøgelsesbehandling)
• Blodpladetal >= 100 x 10^9/L (målt inden for 28 dage før administration af undersøgelsesbehandling)
• Serumbilirubin =<1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN) (målt inden for 28 dage før administration af undersøgelsesbehandling)
• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) =< 2,5 x institutionel ULN, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde de skal være =< 5 x ULN (målt inden for 28 dage før administration af undersøgelsesbehandling)
• Beregnet estimeret kreatininclearance >= 51 ml/min ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen eller baseret på en 24-timers urintest (målt inden for 28 dage før administration af undersøgelsesbehandling)

• Bevis på postmenopausal status eller tegn på ikke-fertil status for kvinder i den fødedygtige alder: negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 28 dage efter undersøgelsesbehandlingen og bekræftet før behandling på dag 1. Postmenopausal status er defineret som:

  • Amenoré i 1 år eller mere efter ophør med eksogene hormonbehandlinger
  • Luteiniserende hormon (LH) og follikelstimulerende hormon (FSH) niveauer i det postmenopausale område for kvinder under 50 år
  • Strålingsinduceret ooforektomi med sidste menstruation for > 1 år siden
  • Kemoterapi-induceret overgangsalder med > 1 års interval siden sidste menstruation
  • Kirurgisk sterilisation (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)
  • Kvinder i den fødedygtige alder og deres partnere, som er seksuelt aktive, skal acceptere brugen af ​​TO yderst effektive præventionsformer i kombination. Dette bør startes fra underskrivelsen af ​​det informerede samtykke og fortsætte i hele forsøgsbehandlingsperioden og i mindst 3 måneder efter sidste dosis af forsøgslægemidlet/-stofferne.
  • Mandlige patienter skal bruge kondom under behandlingen og i 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen, når de har samleje med en gravid kvinde eller med en kvinde i den fødedygtige alder. Kvindelige partnere til mandlige patienter bør også bruge en yderst effektiv præventionsform, hvis de er i den fødedygtige alder. Mandlige patienter bør ikke donere sæd i hele den periode, de tager undersøgelsesbehandlingen og i 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Forsøgspersonen er villig og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning

Ekskluderingskriterier:

• Anden histologi end SCLC
• Tidligere systemisk behandling for ES-SCLC (f. kemoterapi, PARP-hæmmer, andre DNA-skaderespons [DDR]-hæmmere, PD-1/PD-L1-hæmmere)
• Patienter med ubehandlede hjernemetastaser
• Patienter med rygmarvskompression, medmindre de anses for at have modtaget endelig behandling for dette og tegn på klinisk stabil sygdom i 28 dage
• Større kirurgiske indgreb (som defineret af investigator) inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen, og patienterne skal være kommet sig over eventuelle virkninger af enhver større operation. Bemærk: Lokal kirurgi af isolerede læsioner i palliativ hensigt er acceptabel

• Anden malignitet, medmindre den er behandlet kurativt uden tegn på sygdom i >= 3 år bortset fra:

  • Tilstrækkelig behandlet ikke-melanom hudkræft.
  • Kurativt behandlet in situ cancer i livmoderhalsen; duktalt carcinom in situ (DCIS); stadium 1, endometriekarcinom grad 1; og in situ blærekræft
• Enhver samtidig anticancerterapi
• Hvile-elektrokardiogram (EKG), der indikerer ukontrollerede, potentielt reversible hjertetilstande, som vurderet af investigator (f.eks. ustabil iskæmi, ukontrolleret symptomatisk arytmi, kongestiv hjertesvigt, QT korrigeret af Fridericia [QTcF] forlængelse > 500 ms, elektrolytforstyrrelser osv.), eller patienter med medfødt lang QT-syndrom
• Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før cyklus 1 (C1) af undersøgelsesbehandlingen, med undtagelse af intranasale og inhalerede kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, som ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller en tilsvarende kortikosteroid
• Aktiv eller tidligere dokumenteret autoimmun sygdom inden for de seneste 2 år. BEMÆRK: vitiligo, alopeci, kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk behandling, psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling (inden for de seneste 2 år) og hypothyroidisme (hvis stabil på hormonbehandling) er ikke eksklusionskriterier
• Aktiv eller tidligere dokumenteret inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. Crohns sygdom, colitis ulcerosa) eller pneumonitis
• Immunkompromitterede patienter, f.eks. patienter, der vides at være serologisk positive for humant immundefektvirus (HIV)
• Tidligere allogen knoglemarvstransplantation eller dobbelt navlestrengsblodtransplantation (dUCBT)
• Patienter anses for høj medicinsk risiko på grund af en alvorlig, ukontrolleret medicinsk lidelse, ikke-malign systemisk sygdom eller aktiv, ukontrolleret infektion. Eksempler omfatter, men er ikke begrænset til, ukontrolleret ventrikulær arytmi, nylig (inden for 3 måneder) myokardieinfarkt, ukontrolleret alvorlig anfaldsforstyrrelse, ustabil rygmarvskompression, superior vena cava syndrom, omfattende interstitiel bilateral lungesygdom på højopløsningscomputertomografi (HRCT) scanning eller enhver psykiatrisk lidelse, der forbyder indhentning af informeret samtykke
• Patienter med myelodysplastisk syndrom (MDS)/akut myeloid leukæmi (AML) eller med træk, der tyder på MDS/AML
• Fuldblodstransfusioner inden for de sidste 120 dage før start til undersøgelsen (pakkede røde blodlegemer og blodpladetransfusioner er acceptable uden for 28 dage før behandling)
• Patienter, der ikke er i stand til at sluge oralt administreret medicin, og patienter med gastrointestinale lidelser, der sandsynligvis vil forstyrre absorptionen af ​​undersøgelsesmedicinen
• Samtidig brug af kendte stærke CYP3A-hæmmere (f. itraconazol, telithromycin, clarithromycin, proteasehæmmere boostet med ritonavir eller cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller moderate CYP3A-hæmmere (f. ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, fluconazol, verapamil). Den nødvendige udvaskningsperiode før start af undersøgelsesbehandling er 2 uger
• Samtidig brug af kendte stærke (f.eks. phenobarbital, enzalutamid, phenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, carbamazepin, nevirapin og perikon) eller moderate CYP3A-inducere (f.eks. bosentan, efavirenz, modafinil). Den nødvendige udvaskningsperiode før start af undersøgelsesbehandling er 5 uger for enzalutamid eller phenobarbital og 3 uger for andre midler
• Deltagelse i et andet klinisk studie med et forsøgsprodukt (IP) administreret inden for de sidste 6 måneder
• Inddragelse i planlægningen og/eller gennemførelsen af ​​undersøgelsen
• Tidligere tilmelding til nærværende undersøgelse
• Modtagelse af levende svækket vaccination inden for 30 dage før studiestart
• Kvindelige forsøgspersoner, der er gravide, ammende eller mandlige eller kvindelige patienter med reproduktionspotentiale, som ikke anvender to yderst effektive præventionsmetoder
• Enhver tilstand, der efter investigatorens mening ville forstyrre evaluering af undersøgelsesbehandling eller fortolkning af patientsikkerhed eller undersøgelsesresultater
• Kendt allergi eller overfølsomhed over for durvalumab, olaparib eller andre hjælpestoffer

• Enhver vedvarende toksicitet National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version (v) 5.0 grad >= 2 fra tidligere anticancerbehandling med undtagelse af alopeci, vitiligo og laboratorieværdierne defineret i inklusionskriterierne.

  • Patienter med grad >= 2 neuropati vil blive evalueret fra sag til sag efter samråd med undersøgelseslægen
  • Patienter med irreversibel toksicitet, der ikke med rimelighed forventes at blive forværret af undersøgelsesbehandling, må kun inkluderes efter samråd med undersøgelseslægen