Olaparib y durvalumab con carboplatino, etopósido o radioterapia para el tratamiento del cáncer de pulmón microcítico en estadio extenso, ensayo PRIO

Criterios de inclusión:

• Provisión de un formulario de consentimiento informado por escrito firmado y fechado antes de cualquier procedimiento, muestreo y análisis obligatorios específicos del estudio. Para la inclusión en i) la investigación genética exploratoria opcional y ii) la investigación opcional de biomarcadores, los pacientes deben cumplir con los siguientes criterios:

  • Provisión de consentimiento informado para la investigación genética antes de la recolección de la muestra;
  • Provisión de consentimiento informado para la investigación de biomarcadores antes de la recolección de la muestra;
  • Si un paciente se niega a participar en la investigación genética exploratoria opcional o en la investigación de biomarcadores opcional, no habrá penalización ni pérdida de beneficios para el paciente. El paciente no será excluido de otros aspectos del estudio.
• Al menos una lesión (medible y/o no medible) que pueda evaluarse con precisión al inicio mediante tomografía computarizada (TC) y sea adecuada para una evaluación repetida
• Pacientes con metástasis cerebrales previamente tratadas que estén asintomáticas durante al menos 14 días y solo requieran el equivalente de prednisona de 10 mg diarios o menos antes del tratamiento del estudio
• ES-SCLC documentado histológica o citológicamente: SCLC en estadio IV del American Joint Committee on Cancer (AJCC) (T any, N any, M1 a/b), incluidos pacientes con T3-4 debido a múltiples nódulos pulmonares demasiado extensos o con tumor /volumen nodal que es demasiado grande para ser incluido en un plan de radiación tolerable
• Sin terapia sistémica previa para ES-SCLC, que incluye, entre otros, quimioterapia, inhibidor de PARP e inhibidores del punto de control PD-1/PD-L1. Se permite la radiación paliativa si se completa un mínimo de tres días antes del comienzo del tratamiento del estudio.
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-1 en el momento de la inscripción
• Peso corporal > 30 kg
• Hemoglobina >=10,0 g/dL sin transfusión de sangre en los últimos 28 días (medida dentro de los 28 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio)
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1,5 x 10^9 /L (medido en los 28 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio)
• Recuento de plaquetas >= 100 x 10^9/L (medido dentro de los 28 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio)
• Bilirrubina sérica = <1,5 x límite superior normal institucional (LSN) (medido dentro de los 28 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio)
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) = < 2,5 x ULN institucional, a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso deben ser = < 5 x ULN (medidas en los 28 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio)
• Depuración de creatinina estimada calculada >= 51 ml/min usando la ecuación de Cockcroft-Gault o en base a una prueba de orina de 24 horas (medida dentro de los 28 días previos a la administración del tratamiento del estudio)

• Evidencia del estado posmenopáusico o evidencia del estado no fértil para mujeres en edad fértil: prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de los 28 días del tratamiento del estudio y confirmada antes del tratamiento el día 1. El estado posmenopáusico se define como:

  • Amenorreica durante 1 año o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos
  • Niveles de hormona luteinizante (LH) y hormona estimulante del folículo (FSH) en el rango posmenopáusico para mujeres menores de 50 años
  • Ovariectomía inducida por radiación con última menstruación hace > 1 año
  • Menopausia inducida por quimioterapia con > 1 año de intervalo desde la última menstruación
  • Esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía)
  • Las mujeres en edad fértil y sus parejas, que son sexualmente activas, deben estar de acuerdo con el uso combinado de DOS métodos anticonceptivos altamente efectivos. Esto debe comenzar desde la firma del consentimiento informado y continuar durante todo el período de tratamiento del estudio y durante al menos 3 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.
  • Los pacientes varones deben usar preservativo durante el tratamiento y durante los 3 meses posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio cuando tengan relaciones sexuales con una mujer embarazada o con una mujer en edad fértil. Las parejas femeninas de pacientes masculinos también deben usar un método anticonceptivo altamente efectivo si están en edad fértil. Los pacientes varones no deben donar esperma durante el período de tratamiento del estudio y durante los 3 meses posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio.
• El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.

Criterio de exclusión:

• Histología distinta de SCLC
• Terapia sistémica previa para ES-SCLC (p. quimioterapia, inhibidor de PARP, otros inhibidores de la respuesta al daño del ADN [DDR], inhibidores de PD-1/PD-L1)
• Pacientes con metástasis cerebrales no tratadas
• Pacientes con compresión de la médula espinal a menos que se considere que han recibido tratamiento definitivo para esto y evidencia de enfermedad clínicamente estable durante 28 días.
• Procedimiento de cirugía mayor (como lo define el investigador) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio y los pacientes deben haberse recuperado de cualquier efecto de cualquier cirugía mayor. Nota: La cirugía local de lesiones aisladas con intención paliativa es aceptable

• Otras neoplasias malignas, a menos que se traten curativamente sin evidencia de enfermedad durante >= 3 años, excepto:

  • Cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente.
  • Cáncer de cuello uterino in situ tratado curativamente; carcinoma ductal in situ (DCIS); estadio 1, carcinoma de endometrio de grado 1; y cáncer de vejiga in situ
• Cualquier terapia contra el cáncer concurrente
• Electrocardiograma (ECG) en reposo que indica condiciones cardíacas potencialmente reversibles no controladas, a juicio del investigador (p. isquemia inestable, arritmia sintomática no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva, QT corregido por Fridericia [QTcF] prolongación > 500 ms, alteraciones electrolíticas, etc.), o pacientes con síndrome de QT largo congénito
• Uso actual o anterior de medicación inmunosupresora dentro de los 14 días previos al ciclo 1 (C1) del tratamiento del estudio, con la excepción de corticosteroides intranasales e inhalados, o corticosteroides sistémicos en dosis fisiológicas, que no deben exceder los 10 mg/día de prednisona o una corticosteroide equivalente
• Enfermedad autoinmune activa o previamente documentada en los últimos 2 años. NOTA: el vitíligo, la alopecia, la afección crónica de la piel que no requiere tratamiento sistémico, la psoriasis que no requiere tratamiento sistémico (en los últimos 2 años) y el hipotiroidismo (si es estable con la terapia hormonal) no son criterios de exclusión.
• Enfermedad inflamatoria intestinal activa o previamente documentada (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa) o neumonitis
• Pacientes inmunocomprometidos, por ejemplo, pacientes que se sabe que son serológicamente positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
• Trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante doble de sangre de cordón umbilical (dUCBT)
• Pacientes considerados de alto riesgo médico debido a un trastorno médico grave no controlado, enfermedad sistémica no maligna o infección activa no controlada. Los ejemplos incluyen, entre otros, arritmia ventricular no controlada, infarto de miocardio reciente (en los últimos 3 meses), trastorno convulsivo mayor no controlado, compresión inestable de la médula espinal, síndrome de la vena cava superior, enfermedad pulmonar intersticial bilateral extensa en tomografía computarizada de alta resolución (HRCT) escáner o cualquier trastorno psiquiátrico que prohíba obtener el consentimiento informado
• Pacientes con síndrome mielodisplásico (MDS)/leucemia mieloide aguda (AML) o con características sugestivas de MDS/AML
• Transfusiones de sangre total en los últimos 120 días antes del ingreso al estudio (las transfusiones de concentrados de glóbulos rojos y plaquetas son aceptables fuera de los 28 días previos al tratamiento)
• Pacientes que no pueden tragar la medicación administrada por vía oral y pacientes con trastornos gastrointestinales que probablemente interfieran con la absorción de la medicación del estudio
• El uso concomitante de inhibidores potentes conocidos de CYP3A (p. itraconazol, telitromicina, claritromicina, inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o inhibidores moderados de CYP3A (p. ciprofloxacino, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamilo). El período de lavado requerido antes de comenzar el tratamiento del estudio es de 2 semanas.
• El uso concomitante de conocidos fuertes (por ejemplo, fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina y hierba de San Juan) o inductores moderados de CYP3A (p. bosentán, efavirenz, modafinilo). El período de lavado requerido antes de comenzar el tratamiento del estudio es de 5 semanas para enzalutamida o fenobarbital y de 3 semanas para otros agentes.
• Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación (PI) administrado en los últimos 6 meses
• Participación en la planificación y/o realización del estudio.
• Inscripción previa en el presente estudio
• Recepción de vacunación viva atenuada dentro de los 30 días anteriores al ingreso al estudio
• Sujetos femeninos que están embarazadas, amamantando o pacientes masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no están empleando dos métodos anticonceptivos altamente efectivos
• Cualquier condición que, en opinión del investigador, podría interferir con la evaluación del tratamiento del estudio o la interpretación de la seguridad del paciente o los resultados del estudio.
• Alergia conocida o hipersensibilidad a durvalumab, olaparib o cualquier excipiente

• Cualquier toxicidad persistente Criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) versión (v) 5.0 grado >= 2 de la terapia anticancerígena previa con la excepción de alopecia, vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión.

  • Los pacientes con neuropatía de grado >= 2 serán evaluados caso por caso después de consultar con el médico del estudio.
  • Los pacientes con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que se agraven con el tratamiento del estudio pueden incluirse solo después de consultar con el médico del estudio.