Olaparib és durvalumab karboplatinnal, etopoziddal és/vagy sugárterápiával az extenzív stádiumú kissejtes tüdőrák kezelésére, PRIO vizsgálat

Bevételi kritériumok:

• Aláírt és dátummal ellátott írásos, tájékozott beleegyező nyilatkozat biztosítása bármely kötelező vizsgálatspecifikus eljárás, mintavétel és elemzés előtt. Az i) fakultatív feltáró genetikai kutatásba és a ii) az opcionális biomarker kutatásba való felvételhez a betegeknek a következő kritériumoknak kell megfelelniük:

  • Tájékozott beleegyezés megadása genetikai kutatáshoz a mintagyűjtés előtt;
  • Tájékozott hozzájárulás megadása biomarker kutatáshoz a mintavétel előtt;
  • Ha egy beteg megtagadja az opcionális feltáró genetikai kutatásban vagy az opcionális biomarker kutatásban való részvételt, nem jár büntetés vagy előny elvesztése a beteg számára. A pácienst nem zárják ki a vizsgálat egyéb vonatkozásaiból
• Legalább egy elváltozás (mérhető és/vagy nem mérhető), amely komputertomográfiával (CT) már a kiinduláskor pontosan értékelhető és alkalmas ismételt értékelésre
• A korábban kezelt agyi áttétek legalább 14 napig tünetmentesek, és csak napi 10 mg-nak megfelelő prednizonra van szükségük a vizsgálati kezelés előtt.
• Szövettani vagy citológiailag dokumentált ES-SCLC: American Joint Committee on Cancer (AJCC) IV. stádiumú SCLC (T any, N any, M1 a/b), beleértve a T3-4-ben szenvedő betegeket, akik túl kiterjedt vagy daganatos több tüdőcsomó miatt szenvednek. /csomóponti térfogat, amely túl nagy ahhoz, hogy egy elviselhető sugárzási tervben szerepeljen
• Nincs előzetes szisztémás terápia az ES-SCLC-re, beleértve, de nem kizárólagosan a kemoterápiát, a PARP-gátlókat és a PD-1/PD-L1 ellenőrzőpont-gátlókat. A palliatív sugárzás megengedett, ha azt legalább három nappal a vizsgálati kezelés megkezdése előtt befejezték
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0-1 a beiratkozáskor
• Testtömeg > 30 kg
• Hemoglobin >=10,0 g/dl vérátömlesztés nélkül az elmúlt 28 napban (a vizsgálati kezelés beadása előtti 28 napon belül mérve)
• Abszolút neutrofilszám >= 1,5 x 10^9 /l (a vizsgálati kezelés beadását megelőző 28 napon belül mérve)
• Thrombocytaszám >= 100 x 10^9/l (a vizsgálati kezelés beadását megelőző 28 napon belül mérve)
• Szérum bilirubin = <1,5 x a normál intézményi felső határ (ULN) (a vizsgálati kezelés beadását megelőző 28 napon belül mérve)
• Alanin-aminotranszferáz (ALT) és aszpartát-aminotranszferáz (AST) = < 2,5-szerese az intézményi ULN-nek, kivéve, ha májmetasztázisok vannak jelen, ebben az esetben a normálérték felső határának 5-szerese kell legyen (a vizsgálati kezelés beadását megelőző 28 napon belül mérve)
• Számított becsült kreatinin-clearance >= 51 ml/perc a Cockcroft-Gault egyenlet alapján vagy 24 órás vizeletvizsgálat alapján (a vizsgálati kezelés beadása előtti 28 napon belül mérve)

• A posztmenopauzális státusz bizonyítéka vagy a fogamzóképes korban lévő nők nem fogamzóképes állapotának bizonyítéka: negatív vizelet vagy szérum terhességi teszt a vizsgálati kezelést követő 28 napon belül, és a kezelést megelőzően az 1. napon megerősített. A posztmenopauzális állapotot a következőképpen határozzák meg:

  • Amenorrhoeás 1 évig vagy tovább az exogén hormonális kezelések abbahagyása után
  • Luteinizáló hormon (LH) és follikulus stimuláló hormon (FSH) szintje a menopauza utáni tartományban 50 év alatti nőknél
  • Sugárzás okozta petefészek-eltávolítás az utolsó menstruációval > 1 éve
  • Kemoterápia által kiváltott menopauza, az utolsó menstruáció óta több mint 1 év
  • Sebészeti sterilizálás (kétoldali petefészek-eltávolítás vagy méheltávolítás)
  • A fogamzóképes korú nőknek és szexuálisan aktív partnereiknek el kell fogadniuk KÉT rendkívül hatékony fogamzásgátlási forma kombinált alkalmazását. Ezt a tájékoztatáson alapuló beleegyezés aláírásától kell kezdeni, és a vizsgálati kezelés teljes időtartama alatt, valamint a vizsgált gyógyszer(ek) utolsó adagja után legalább 3 hónapig kell folytatni.
  • A férfi betegeknek óvszert kell használniuk a kezelés alatt és a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 3 hónapig, ha terhes nővel vagy fogamzóképes nővel lépnek kapcsolatba. A férfi betegek női partnereinek szintén nagyon hatékony fogamzásgátlási módot kell alkalmazniuk, ha fogamzóképes korban vannak. A férfi betegek nem adhatnak spermát a vizsgálati kezelés teljes időtartama alatt és a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 3 hónapig
• Az alany hajlandó és képes betartani a protokollt a vizsgálat időtartama alatt, beleértve a kezelést és a tervezett látogatásokat és vizsgálatokat, beleértve a nyomon követést

Kizárási kritériumok:

• Az SCLC-től eltérő szövettan
• Az ES-SCLC korábbi szisztémás terápiája (pl. kemoterápia, PARP-gátló, egyéb DNS-károsodás válasz [DDR] gátlók, PD-1/PD-L1 inhibitorok)
• Kezeletlen agyi metasztázisokkal rendelkező betegek
• Gerincvelő-kompresszióban szenvedő betegek, kivéve, ha úgy tekintik, hogy erre végleges kezelést kaptak, és klinikailag stabil betegségre utaló jelek vannak 28 napig
• Jelentősebb sebészeti beavatkozás (a vizsgáló meghatározása szerint) a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 28 napon belül, és a betegeknek fel kell gyógyulniuk bármely nagyobb műtét következményeiből. Megjegyzés: Az izolált elváltozások helyi műtétje palliatív szándékkal elfogadható

• Egyéb rosszindulatú daganatok, kivéve, ha több mint 3 évig gyógyító kezelésben részesültek betegségre utaló jelek nélkül, kivéve:

  • Megfelelően kezelt nem melanómás bőrrák.
  • In situ gyógyítóan kezelt méhnyakrák; ductalis carcinoma in situ (DCIS); 1. stádiumú, 1. fokozatú endometrium karcinóma; és in situ hólyagrák
• Bármilyen egyidejű rákellenes terápia
• Nyugalmi elektrokardiogram (EKG), amely kontrollálatlan, potenciálisan reverzibilis szívbetegségeket jelez, a vizsgáló megítélése szerint (pl. instabil ischaemia, kontrollálatlan tünetekkel járó arrhythmia, pangásos szívelégtelenség, Fridericia [QTcF] megnyúlással korrigált QT > 500 ms, elektrolit zavarok stb.), vagy veleszületett hosszú QT szindrómában szenvedő betegek
• Immunszuppresszív gyógyszeres kezelés jelenlegi vagy korábbi alkalmazása a vizsgálati kezelés 1. ciklusát (C1) megelőző 14 napon belül, kivéve az intranazális és inhalációs kortikoszteroidokat, vagy a szisztémás kortikoszteroidokat fiziológiás dózisokban, amelyek nem haladhatják meg a 10 mg/nap prednizont vagy ekvivalens kortikoszteroid
• Aktív vagy korábban dokumentált autoimmun betegség az elmúlt 2 évben. MEGJEGYZÉS: a vitiligo, az alopecia, a krónikus, szisztémás kezelést nem igénylő bőrbetegség, a szisztémás kezelést nem igénylő pikkelysömör (az elmúlt 2 éven belül) és a hypothyreosis (ha hormonkezelés alatt stabil) nem kizáró feltétel.
• Aktív vagy korábban dokumentált gyulladásos bélbetegség (pl. Crohn-betegség, fekélyes vastagbélgyulladás) vagy tüdőgyulladás
• Immunkompromittált betegek, például olyan betegek, akikről ismert, hogy szerológiailag pozitívak a humán immundeficiencia vírusra (HIV)
• Korábbi allogén csontvelő-transzplantáció vagy kettős köldökzsinórvér transzplantáció (dUCBT)
• A betegek súlyos, kontrollálatlan egészségügyi rendellenesség, nem rosszindulatú szisztémás betegség vagy aktív, kontrollálatlan fertőzés miatt magasnak tartottak egészségügyi kockázatot. Példák többek között, de nem kizárólagosan: kontrollálatlan kamrai aritmia, közelmúltban (3 hónapon belül) átélt szívizominfarktus, kontrollálatlan súlyos rohamzavar, instabil gerincvelő-kompresszió, superior vena cava szindróma, kiterjedt intersticiális kétoldali tüdőbetegség nagyfelbontású számítógépes tomográfián (HRCT) szkennelés vagy bármilyen pszichiátriai rendellenesség, amely megtiltja a tájékozott beleegyezés megszerzését
• Myelodysplasiás szindrómában (MDS) / akut myeloid leukémiában (AML) vagy MDS/AML-re utaló tünetekkel rendelkező betegek
• Teljes vérátömlesztés a vizsgálatba való belépés előtti utolsó 120 napban (a vörösvértest- és vérlemezke-transzfúzió a kezelést megelőző 28 napon kívül is elfogadható)
• Azok a betegek, akik nem képesek lenyelni az orálisan beadott gyógyszert, és olyan gasztrointesztinális betegségben szenvedő betegek, akik valószínűleg befolyásolják a vizsgálati gyógyszer felszívódását
• Ismert erős CYP3A-gátlók egyidejű alkalmazása (pl. itrakonazol, telitromicin, klaritromicin, ritonavirrel vagy kobicisztáttal megerősített proteázgátlók, indinavir, szakinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) vagy mérsékelt CYP3A-gátlók (pl. ciprofloxacin, eritromicin, diltiazem, flukonazol, verapamil). A vizsgálati kezelés megkezdése előtt a szükséges kimosódási időszak 2 hét
• Ismert erős (pl. fenobarbitál, enzalutamid, fenitoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin és orbáncfű) vagy mérsékelt CYP3A induktorok (pl. boszentán, efavirenz, modafinil). A vizsgálati kezelés megkezdése előtt a szükséges kiürülési időszak enzalutamid vagy fenobarbitál esetében 5 hét, egyéb szerek esetében 3 hét
• Részvétel egy másik klinikai vizsgálatban az elmúlt 6 hónapban beadott vizsgálati termékkel (IP).
• Részvétel a vizsgálat tervezésében és/vagy lebonyolításában
• Korábbi beiratkozás a jelen tanulmányba
• Élő attenuált vakcináció átvétele a vizsgálatba való belépés előtt 30 napon belül
• Női alanyok, akik terhesek, szoptatnak, vagy reproduktív képességű férfi vagy nőbetegek, akik nem alkalmaznak két rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert
• Minden olyan körülmény, amely a vizsgáló véleménye szerint megzavarná a vizsgálati kezelés értékelését vagy a betegbiztonság vagy a vizsgálati eredmények értelmezését
• Ismert allergia vagy túlérzékenység a durvalumabbal, olaparibbal vagy bármely segédanyaggal szemben

• Bármilyen perzisztáló toxicitás A Nemzeti Rákkutató Intézet (NCI) Közös terminológiai kritériumai a nemkívánatos eseményekhez (CTCAE) verzió (v) 5.0 fokozat >= 2 a korábbi rákellenes kezelésből, kivéve az alopecia, a vitiligo és a felvételi kritériumokban meghatározott laboratóriumi értékeket.

  • A >= 2-es fokozatú neuropátiában szenvedő betegeket eseti alapon értékelik a vizsgálati orvossal folytatott konzultációt követően
  • Irreverzibilis toxicitásban szenvedő betegek, akiknél ésszerűen nem várható, hogy a vizsgálati kezelés súlyosbítaná őket, csak a vizsgálati orvossal folytatott konzultációt követően vehetők fel