Une étude de phase III sur le bevacizumab et le paclitaxel en association avec l'atezolizumab comme traitement du cancer du sein localement avancé non résécable ou métastatique avec récepteurs hormonaux HER2 négatifs (AMBITION)

Critère d'intégration:

• Diagnostic histologique de cancer du sein (cancer invasif).
• Diagnostic histologiquement positif pour les récepteurs hormonaux (au moins un des récepteurs ER et PgR est positif) et HER2 négatif. Cependant, s'il y a plusieurs échantillons, les résultats histologiques de l'échantillon le plus récent qui répond aux critères d'éligibilité (1) et (2) doivent être utilisés.
• Diagnostiqué avec un cancer du sein avancé récurrent (soit un cancer du sein localement avancé non résécable, un cancer du sein récurrent ou un cancer du sein de stade IV).
• Avoir 20 ans ou plus à la date d'inscription. Les hommes ou les femmes sont acceptables.
• Statut de performance ECOG (PS) de 0-2.
• Les patients doivent avoir des lésions mesurables.

• Réfractaires aux hormones[*1] ou métastases menaçant le pronostic vital [*2].

  1. Réfractaire aux hormones : récidive dans les 2 ans suivant le début de l'hormonothérapie postopératoire, ou progression dans les 6 mois suivant l'hormonothérapie pour un cancer du sein récurrent avancé.
  2. Métastases potentiellement mortelles : métastases symptomatiques qui nécessitent un soulagement symptomatique par un rétrécissement tumoral urgent. Les exemples incluent les métastases hépatiques multiples, les métastases pulmonaires, la pleurésie carcinomateuse et la lymphangite carcinomateuse.
• Le statut PD-L1 a été confirmé par un institut de mesure central.
• Pas de métastases cérébrales actives nécessitant un traitement.
• Aucun antécédent de traitement de chimiothérapie antérieur pour un cancer du sein avancé ou récurrent. Cependant, en cas d'antécédents de chimiothérapie préopératoire/postopératoire comprenant du paclitaxel ou du docétaxel, il est acceptable qu'au moins 6 mois se soient écoulés depuis la dernière dose.

• Le test de laboratoire le plus récent dans les 14 jours précédant l'inscription (le même jour de la semaine deux semaines avant la date d'inscription est acceptable) doit répondre à toutes les conditions suivantes

  1. Nombre de neutrophiles ≥1 500/mm^3
  2. Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL (pas de transfusion sanguine dans les 14 jours précédant la date de prélèvement sanguin pour le test utilisé pour l'enregistrement)
  3. Numération plaquettaire ≥10×104/mm^3
  4. Bilirubine totale ≤ 1,5 mg/dL
  5. ASAT ≤ 100 UI/L (≤ 150 UI/L en cas de métastase hépatique)
  6. ALT ≤ 100 UI/L (≤ 150 UI/L en cas de métastase hépatique)
  7. Créatinine sérique ≤1,2 mg/dL
  8. PT-INR ≤ 1,5, mais PT-INR ≤ 3,0 si le patient prend des anticoagulants comme la warfarine à titre prophylactique.
  9. Protéine urinaire (méthode du papier test) de 1+ ou moins

• Pour les femmes en âge de procréer [*1], consentement à la contraception à partir du moment de l'obtention du consentement jusqu'à au moins 6 mois après la fin du protocole de traitement. Pour les patientes allaitantes, la patiente s'engage à ne pas allaiter dès le début du protocole de traitement jusqu'à au moins 6 mois après la fin du protocole de traitement. Pour les hommes, ils s'engagent à utiliser la contraception dès le début du protocole de traitement jusqu'à au moins 6 mois après la fin du protocole de traitement [*2].

  1. Femmes en âge de procréer : femmes qui ont eu leurs premières règles, qui n'ont pas subi de stérilisation (hystérectomie ou ovariectomie bilatérale) et qui n'ont pas subi de ménopause. La ménopause est définie comme l'absence de règles pendant plus de 12 mois sans autre raison médicale telle que l'administration de médicaments.
  2. Exemples de méthodes contraceptives : préservatifs, pessaires, contraceptifs oraux, utilisation de dispositifs intra-utérins, etc.
• Le consentement écrit du patient à participer à l'étude a été obtenu.

Critère d'exclusion:

• Cancer multiple actif. Cependant, les cancers suivants sont exclus : ① Cancers complètement réséqués : carcinome basocellulaire, carcinome épineux de stade I, carcinome intraépithélial, carcinome intramuqueux, cancer superficiel de la vessie, ② cancer du tractus gastro-intestinal qui a été réséqué de manière curative par ESD ou EMR, et ③ autres cancers qui ne se sont pas reproduits depuis plus de 5 ans.
• Maladies infectieuses nécessitant un traitement systémique.
• Ulcère gastro-intestinal actif compliqué.
• Les patients doivent avoir une hypertension mal contrôlée (pression artérielle systolique ≥150 mmHg et/ou pression artérielle diastolique ≥100 mmHg) malgré l'utilisation de deux agents antihypertenseurs ou plus.
• Les patients doivent avoir une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, un angor instable ou une arythmie nécessitant un traitement au moment de l'inscription.
• Antécédents d'infarctus du myocarde dans l'année précédant l'inscription.
• Chirurgie majeure ou biopsie incisionnelle ou traumatisme important dans les 28 jours précédant l'inscription ; le placement d'un port CV n'est pas considéré comme une chirurgie majeure.
• Patients présentant une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire au moment de l'inscription, ou des antécédents de ce type dans l'année précédant l'inscription.
• Utilisation d'anticoagulants (sauf l'aspirine de 324 mg/jour ou moins) dans les 10 jours précédant l'inscription.
• Patients ayant des antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie organisée (bronchiolite oblitérante, etc.), de pneumopathie médicamenteuse ou de pneumopathie idiopathique. Cependant, les patients ayant des antécédents de pneumopathie d'origine médicamenteuse et asymptomatiques au moment de l'inscription peuvent être inscrits s'ils subissent des examens radiographiques pulmonaires réguliers et un suivi attentif comprenant une auscultation et un examen médical.
• Découverte d'une pneumocystite active au scanner thoracique. Cependant, des antécédents de pneumopathie radique localisée (fibrose) dans le champ d'irradiation sont inclus.
• Les patients ont été traités avec de l'atezolizumab expérimental ou d'autres inhibiteurs du point de contrôle immunitaire (par exemple, anti-PD-1, anti-PD-L1, anticorps anti-CTLA-4) ou des immunostimulants (par exemple, interféron, interleukine-2).
• Maladie auto-immune active, immunodéficience ou antécédents de celle-ci (p. .). Cependant, les éléments suivants sont inclus. Patients atteints d'hypothyroïdie auto-immune qui utilisent une dose stable de préparations d'hormones thyroïdiennes. Patients atteints d'eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique ou de vitiligo vulgaire dont les symptômes sont limités à la peau et dont l'éruption cutanée représente moins de 10 % de la surface corporelle et est bien contrôlée par l'application topique de corticostéroïdes à faible puissance seuls. Aucune exacerbation aiguë de la maladie sous-jacente nécessitant une thérapie aux ultraviolets à longue longueur d'onde solaren, du méthotrexate, des rétinoïdes, des produits biologiques, des inhibiteurs oraux de la calcineurine, des corticostéroïdes puissants ou oraux au cours des 12 derniers mois.
• Les patients qui ont reçu un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant l'inscription ou qui devraient avoir besoin d'un vaccin vivant atténué dans les 5 mois suivant la fin du protocole de traitement.
• Les patients ne se sont pas remis d'une toxicité cliniquement significative causée par un traitement antérieur, à l'exception de l'alopécie et de la neuropathie périphérique de grade 1.
• Hypersensibilité ou contre-indication à l'un des composants de l'agent thérapeutique, y compris le ricinoléate de macrogol glycérol (Cremophor®), un additif au paclitaxel.
• Positif pour les anticorps du VIH, l'antigène HBs ou les anticorps du VHC (cependant, si les anticorps du VHC sont positifs mais que l'ARN du VHC n'est pas détecté, cela n'est pas exclu).
• Négatif pour l'antigène HBs, positif pour l'anticorps HBs ou l'anticorps HBc et positif pour la quantification de l'ADN du VHB.
• Femmes enceintes, allaitantes ou susceptibles de l'être.
• Les patients souffrant de psychose ou de symptômes psychiatriques qui interfèrent avec la vie quotidienne et sont jugés difficiles à participer à l'étude.