En fase III-studie av bevacizumab og paklitaksel i kombinasjon med atezolizumab som en behandling for lokalt avansert ikke-opererbar eller metastatisk hormonreseptor-positiv HER2 negativ brystkreft (AMBITION)

Inklusjonskriterier:

• Histologisk diagnostisert som brystkreft (invasiv kreft).
• Histologisk diagnostisert som hormonreseptor positiv (minst én av ER og PgR er positiv) og HER2 negativ. Men hvis det er flere prøver, bør de histologiske resultatene av den nyeste prøven som oppfyller kvalifikasjonskriteriene (1) og (2) brukes.
• Diagnostisert med avansert tilbakevendende brystkreft (enten ikke-opererbar lokalt avansert brystkreft, tilbakevendende brystkreft eller stadium IV brystkreft).
• Alder 20 år eller eldre på registreringsdatoen. Enten menn eller kvinner er akseptable.
• ECOG-ytelsesstatus (PS) på 0-2.
• Pasienter må ha målbare lesjoner.

• Hormonrefraktære[*1] eller livstruende metastaser [*2].

  1. Hormonrefraktær: Tilbakefall innen 2 år etter oppstart av postoperativ endokrin behandling, eller progresjon innen 6 måneder etter endokrin behandling for avansert residiverende brystkreft.
  2. Livstruende metastaser: Symptomatiske metastaser som krever symptomatisk lindring gjennom akutt tumorkrymping. Eksempler inkluderer multiple levermetastaser, lungemetastaser, karsinomatøs pleuritt og karsinomatøs lymfangitt.
• PD-L1 status er bekreftet av sentralt måleinstitutt.
• Ingen aktive hjernemetastaser som krever behandling.
• Ingen historie med tidligere kjemoterapibehandling for avansert eller tilbakevendende brystkreft. Men i tilfelle det har vært preoperativ/postoperativ kjemoterapi inkludert paklitaksel eller docetaksel, er det akseptabelt dersom det har gått minst 6 måneder siden siste dose.

• Den siste laboratorietesten innen 14 dager før påmelding (samme dag i uken to uker før påmeldingsdato er akseptabel) må oppfylle alle følgende

  1. Nøytrofiltall ≥1500/mm^3
  2. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL (Ingen blodoverføring innen 14 dager før datoen for blodprøvetaking for testen brukt for registrering)
  3. Blodplateantall ≥10×104/mm^3
  4. Total bilirubin ≤ 1,5 mg/dL
  5. AST ≤ 100 IE/L (≤ 150 IE/L hvis levermetastaser er tilstede)
  6. ALT ≤ 100 IE/L (≤ 150 IE/L ved levermetastaser)
  7. Serumkreatinin ≤1,2 mg/dL
  8. PT-INR ≤ 1,5, men PT-INR ≤ 3,0 dersom pasienten tar antikoagulantia som warfarin profylaktisk.
  9. Urinprotein (testpapirmetode) på 1+ eller mindre

• For kvinner i fertil alder [*1], samtykke til prevensjon fra tidspunktet for innhenting av samtykke til minst 6 måneder etter fullført protokollbehandling. For ammende pasienter samtykker pasienten til ikke å amme fra oppstart av protokollbehandling før minst 6 måneder etter avsluttet protokollbehandling. For menn godtar de å bruke prevensjon fra starten av protokollbehandlingen til minst 6 måneder etter avsluttet protokollbehandling [*2].

  1. Kvinner i fertil alder: Kvinner som har opplevd menarche, ikke har gjennomgått sterilisering (hysterektomi eller bilateral ooforektomi), og som ikke har gjennomgått overgangsalder. Menopause er definert som fravær av menstruasjon i mer enn 12 måneder uten annen medisinsk årsak, for eksempel medikamentadministrasjon.
  2. Eksempler på prevensjonsmetoder: kondomer, pessarer, orale prevensjonsmidler, bruk av intrauterin utstyr, etc.
• Pasientens skriftlige samtykke til å delta i studien er innhentet.

Ekskluderingskriterier:

• Aktiv multippel kreft. Følgende er imidlertid ekskludert: ①Fullstendig resekerte kreftformer: basalcellekarsinom, stadium I spinøscellekarsinom, intraepitelialt karsinom, intramukosalt karsinom, overfladisk blærekreft, ② kreft i mage-tarmkanalen som er kurativt resekert av ESD eller EMR, og ③ andre kreftformer ikke har gjentatt seg på mer enn 5 år.
• Smittsomme sykdommer som krever systemisk behandling.
• Komplisert aktivt gastrointestinalt sår.
• Pasienter må ha dårlig kontrollert hypertensjon (systolisk blodtrykk ≥150 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk ≥100 mmHg) til tross for bruk av to eller flere antihypertensiva.
• Pasienter må ha symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina eller arytmi som krever behandling på tidspunktet for registrering.
• Anamnese med hjerteinfarkt innen 1 år før innmelding.
• Større kirurgi eller snittbiopsi eller betydelig traume innen 28 dager før påmelding; plassering av en CV-port regnes ikke som større operasjon.
• Pasienter med dyp venetrombose eller lungeemboli ved registreringstidspunktet, eller en historie med slikt innen 1 år før registrering.
• Bruk av antikoagulantia (unntatt aspirin på 324 mg/dag eller mindre) innen 10 dager før påmelding.
• Pasienter med en historie med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetennelse (bronchiolitis obliterans, etc.), medikamentindusert pneumonitt eller idiopatisk pneumonitt. Pasienter med en historie med legemiddelutløst lungebetennelse som er asymptomatiske på innskrivningstidspunktet kan imidlertid meldes inn dersom de gjennomgår regelmessige røntgenundersøkelser av thorax og nøye oppfølging inkludert auskultasjon og medisinsk undersøkelse.
• Funn av aktiv pneumocystitt på bryst-CT. En historie med lokalisert strålingspneumonitt (fibrose) i bestrålingsfeltet er imidlertid inkludert.
• Pasienter har blitt behandlet med atezolizumab eller andre immunkontrollpunkthemmere (f.eks. anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4 antistoffmedisiner) eller immunstimulerende midler (f.eks. interferon, interleukin-2).
• Aktiv autoimmun sykdom, immunsvikt, eller historie med dette (f.eks. myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, antifosfolipid antistoffsyndrom, Wegeners granulomatose, Guillassyndrom, Sjogren's syndrom, etc. .). Følgende er imidlertid inkludert. Pasienter med autoimmun hypotyreose som bruker en stabil dose skjoldbruskhormonpreparater. Pasienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo vulgaris hvis symptomer er begrenset til huden, og hvis utslett utgjør mindre enn 10 % av kroppsoverflaten og er godt kontrollert ved lokal bruk av kortikosteroider med lav styrke alene. Ingen akutt forverring av den underliggende sykdommen som krever solaren langbølgelengde ultrafiolett terapi, metotreksat, retinoider, biologiske midler, orale kalsineurinhemmere, høy potens eller orale kortikosteroider i løpet av de siste 12 månedene.
• Pasienter som har mottatt en levende svekket vaksine innen 4 uker før registrering eller forventes å kreve en levende svekket vaksine innen 5 måneder etter fullført protokollbehandling.
• Pasienter har ikke kommet seg etter klinisk signifikant toksisitet forårsaket av tidligere behandling, bortsett fra alopecia og grad 1 perifer nevropati.
• Overfølsomhet eller kontraindikasjon for en hvilken som helst komponent i det terapeutiske middelet, inkludert makrogolglyserolricinoleat (Cremophor®), et tilsetningsstoff til paklitaksel.
• Positiv for HIV-antistoffer, HBs-antigen eller HCV-antistoffer (men hvis HCV-antistoffer er positive, men HCV-RNA ikke påvises, er det ikke utelukket).
• Negativ for HBs-antigen, positiv for HBs-antistoff eller HBc-antistoff, og positiv for HBV-DNA-kvantifisering.
• Kvinner som er gravide, ammer eller kan være gravide.
• Pasienter med psykose eller psykiatriske symptomer som forstyrrer dagliglivet og vurderes å være vanskelig å delta i studien.