Studie fáze III bevacizumabu a paklitaxelu v kombinaci s atezolizumabem jako léčba lokálně pokročilého neresekovatelného nebo metastatického hormonálního receptoru pozitivního HER2 negativního karcinomu prsu (AMBITION)

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky diagnostikován jako rakovina prsu (invazivní rakovina).
• Histologicky diagnostikován jako pozitivní na hormonální receptor (alespoň jeden z ER a PgR je pozitivní) a HER2 negativní. Pokud však existuje více vzorků, měly by se použít histologické výsledky nejnovějšího vzorku, který splňuje kritéria způsobilosti (1) a (2).
• Diagnostikován pokročilý recidivující karcinom prsu (buď neresekovatelný lokálně pokročilý karcinom prsu, recidivující karcinom prsu nebo karcinom prsu stadia IV).
• Věk 20 let nebo starší v den registrace. Muž nebo žena jsou přijatelné.
• Stav výkonu ECOG (PS) 0-2.
• Pacienti musí mít měřitelné léze.

• Metastázy odolné vůči hormonům[*1] nebo život ohrožující metastázy [*2].

  1. Hormonálně refrakterní: Recidiva do 2 let po zahájení pooperační endokrinní terapie nebo progrese do 6 měsíců po endokrinní terapii pokročilého recidivujícího karcinomu prsu.
  2. Život ohrožující metastázy: Symptomatické metastázy, které vyžadují symptomatickou úlevu prostřednictvím urgentního zmenšení nádoru. Příklady zahrnují mnohočetné jaterní metastázy, plicní metastázy, karcinomatózní pleurisy a karcinomatózní lymfangitidu.
• Stav PD-L1 byl potvrzen centrálním měřicím ústavem.
• Žádné aktivní mozkové metastázy, které vyžadují léčbu.
• Žádná předchozí chemoterapeutická léčba pokročilého nebo recidivujícího karcinomu prsu. V případě anamnézy předoperační/pooperační chemoterapie včetně paklitaxelu nebo docetaxelu je však přijatelné, pokud od poslední dávky uplynulo alespoň 6 měsíců.

• Nejnovější laboratorní test během 14 dnů před zápisem (přijatelný je stejný den v týdnu dva týdny před datem zápisu) musí splňovat všechny následující

  1. Počet neutrofilů ≥1 500/mm^3
  2. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl (Žádná krevní transfuze během 14 dnů před datem odběru krve pro test použitý pro registraci)
  3. Počet krevních destiček ≥10×104/mm^3
  4. Celkový bilirubin ≤ 1,5 mg/dl
  5. AST ≤ 100 IU/l (≤ 150 IU/l, pokud jsou přítomny metastázy v játrech)
  6. ALT ≤ 100 IU/l (≤ 150 IU/l v případě jaterních metastáz)
  7. Sérový kreatinin ≤ 1,2 mg/dl
  8. PT-INR ≤ 1,5, ale PT-INR ≤ 3,0, pokud pacient profylakticky užívá antikoagulancia, jako je warfarin.
  9. Protein v moči (metoda testovacího papíru) 1+ nebo méně

• U žen ve fertilním věku [*1], souhlas s antikoncepcí od okamžiku získání souhlasu do alespoň 6 měsíců po dokončení protokolární léčby. U kojících pacientek pacientka souhlasí s tím, že nebude kojit od zahájení protokolární léčby do alespoň 6 měsíců po ukončení protokolární léčby. U mužů souhlasí s používáním antikoncepce od zahájení protokolární léčby až do minimálně 6 měsíců po ukončení protokolární léčby [*2].

  1. Ženy ve fertilním věku: Ženy, které prodělaly menarché, nepodstoupily sterilizaci (hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii) a neprošly menopauzou. Menopauza je definována jako nepřítomnost menstruace po dobu delší než 12 měsíců bez jiného zdravotního důvodu, jako je podávání léků.
  2. Příklady antikoncepčních metod: kondomy, pesary, perorální antikoncepce, použití nitroděložních tělísek atd.
• Byl získán písemný souhlas pacienta s účastí ve studii.

Kritéria vyloučení:

• Aktivní mnohočetná rakovina. Vyloučeny jsou však následující: ①Kompletně resekované karcinomy: bazocelulární karcinom, spinocelulární karcinom stadia I, intraepiteliální karcinom, intramukózní karcinom, povrchový karcinom močového měchýře, ② karcinom gastrointestinálního traktu, který byl kurativní resekcí ESD nebo EMR, a ③ jiné druhy rakoviny se neopakovaly déle než 5 let.
• Infekční onemocnění, která vyžadují systémovou léčbu.
• Komplikovaný aktivní gastrointestinální vřed.
• Pacienti musí mít špatně kontrolovanou hypertenzi (systolický krevní tlak ≥150 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak ≥100 mmHg) navzdory použití dvou nebo více antihypertenziv.
• Pacienti musí mít v době zařazení do studie symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris nebo arytmii vyžadující léčbu.
• Infarkt myokardu v anamnéze do 1 roku před zařazením.
• Velký chirurgický zákrok nebo incizní biopsie nebo významné trauma během 28 dnů před zařazením; umístění CV portu se nepovažuje za velký chirurgický zákrok.
• Pacienti s hlubokou žilní trombózou nebo plicní embolií v době zařazení nebo v anamnéze během 1 roku před zařazením.
• Užívání antikoagulancií (kromě aspirinu 324 mg/den nebo méně) během 10 dnů před zařazením.
• Pacienti s anamnézou idiopatické plicní fibrózy, organizující se pneumonie (bronchiolitis obliterans atd.), polékové pneumonitidy nebo idiopatické pneumonitidy. Pacienti s anamnézou medikamentózní pneumonitidy, kteří jsou v době zařazení asymptomatičtí, však mohou být zařazeni, pokud podstupují pravidelné rentgenové vyšetření hrudníku a pečlivé sledování včetně auskultace a lékařského vyšetření.
• Nález aktivní pneumocystitidy na CT hrudníku. Anamnéza lokalizované radiační pneumonitidy (fibrózy) v ozařovaném poli však není vyloučena.
• Pacienti byli léčeni zkoumaným atezolizumabem nebo jinými inhibitory imunitního kontrolního bodu (např. anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4 protilátková léčiva) nebo imunostimulancii (např. interferonem, interleukinem-2).
• Aktivní autoimunitní onemocnění, imunodeficience nebo jejich historie (např. myasthenia gravis, myositida, autoimunitní hepatitida, systémový lupus erythematodes, revmatoidní artritida, zánětlivé onemocnění střev, syndrom antifosfolipidových protilátek, Wegenerova granulomatóza, Sjogrenův syndrom, roztroušená skleróza, syndrom Guillain-Barrého atd. .). Nicméně, následující jsou nezahrnuté. Pacienti s autoimunitní hypotyreózou, kteří užívají stabilní dávku přípravků hormonů štítné žlázy. Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus nebo vitiligo vulgaris, jejichž symptomy jsou omezeny na kůži a jejichž vyrážka tvoří méně než 10 % plochy povrchu těla a je dobře kontrolována topickou aplikací samotných kortikosteroidů s nízkou účinností. Žádná akutní exacerbace základního onemocnění vyžadující dlouhovlnnou ultrafialovou terapii solaren, metotrexát, retinoidy, biologická léčiva, perorální inhibitory kalcineurinu, vysoce účinné nebo perorální kortikosteroidy během posledních 12 měsíců.
• Pacienti, kteří dostali živou oslabenou vakcínu během 4 týdnů před zařazením nebo se očekává, že budou potřebovat živou oslabenou vakcínu do 5 měsíců po dokončení protokolární léčby.
• Pacienti se nezotabili z klinicky významné toxicity způsobené předchozí léčbou, s výjimkou alopecie a periferní neuropatie 1. stupně.
• Hypersenzitivita nebo kontraindikace na kteroukoli složku terapeutického činidla, včetně makrogol glycerol ricinoleátu (Cremophor®), aditiva k paclitaxelu.
• Pozitivní na HIV protilátky, HBs antigen nebo HCV protilátky (pokud jsou však HCV protilátky pozitivní, ale HCV-RNA není detekována, není vyloučeno).
• Negativní na HBs antigen, pozitivní na HBs protilátku nebo HBc protilátku a pozitivní na kvantifikaci HBV-DNA.
• Ženy, které jsou těhotné, kojící nebo mohou být těhotné.
• Pacienti s psychózou nebo psychiatrickými příznaky, které zasahují do každodenního života a je považováno za obtížné účastnit se studie.