Исследование фазы III бевацизумаба и паклитаксела в комбинации с атезолизумабом в качестве лечения местно-распространенного нерезектабельного или метастатического рецептор-положительного HER2-негативного рака молочной железы (AMBITION)

Критерии включения:

• Гистологически диагностирован рак молочной железы (инвазивный рак).
• Гистологически диагностирован как положительный гормональный рецептор (по крайней мере один из ER и PgR положительный) и отрицательный HER2. Однако при наличии нескольких образцов следует использовать гистологические результаты самого последнего образца, который соответствует критериям приемлемости (1) и (2).
• Диагностирован распространенный рецидивирующий рак молочной железы (нерезектабельный местно-распространенный рак молочной железы, рецидивирующий рак молочной железы или рак молочной железы IV стадии).
• Возраст 20 лет и старше на дату регистрации. Допускаются как мужчины, так и женщины.
• Состояние производительности ECOG (PS) 0-2.
• Пациенты должны иметь поддающиеся измерению поражения.

• Гормонорефрактерные[*1] или опасные для жизни метастазы[*2].

  1. Гормонорефрактерность: рецидив в течение 2 лет после начала послеоперационной эндокринной терапии или прогрессирование в течение 6 месяцев после эндокринной терапии при распространенном рецидивирующем раке молочной железы.
  2. Угрожающие жизни метастазы: Симптоматические метастазы, которые требуют симптоматического облегчения за счет срочного уменьшения размера опухоли. Примеры включают множественные метастазы в печень, метастазы в легкие, карциноматозный плеврит и карциноматозный лимфангит.
• Статус PD-L1 подтвержден центральным измерительным институтом.
• Нет активных метастазов в головной мозг, требующих лечения.
• Отсутствие в анамнезе предшествующего химиотерапевтического лечения распространенного или рецидивирующего рака молочной железы. Однако в случае наличия в анамнезе предоперационной/послеоперационной химиотерапии, включая паклитаксел или доцетаксел, приемлемо, если с момента последней дозы прошло не менее 6 месяцев.

• Самый последний лабораторный тест в течение 14 дней до зачисления (приемлем тот же день недели за две недели до даты зачисления) должен соответствовать всем следующим требованиям.

  1. Количество нейтрофилов ≥1500/мм^3
  2. Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл (без переливания крови в течение 14 дней до даты сбора крови для анализа, используемого для регистрации)
  3. Количество тромбоцитов ≥10×104/мм^3
  4. Общий билирубин ≤ 1,5 мг/дл
  5. АСТ ≤ 100 МЕ/л (≤ 150 МЕ/л при наличии метастазов в печени)
  6. АЛТ ≤ 100 МЕ/л (≤ 150 МЕ/л в случае метастазов в печень)
  7. Креатинин сыворотки ≤1,2 мг/дл
  8. PT-INR ≤ 1,5, но PT-INR ≤ 3,0, если пациент профилактически принимает антикоагулянты, такие как варфарин.
  9. Белок мочи (метод с индикаторной бумагой) 1+ или менее

• Для женщин детородного возраста [*1] согласие на контрацепцию с момента получения согласия и по крайней мере до 6 месяцев после завершения лечения по протоколу. В случае кормящих грудью пациенток соглашается не кормить грудью с начала лечения по протоколу, по крайней мере, в течение 6 месяцев после окончания лечения по протоколу. Мужчины соглашаются использовать противозачаточные средства с начала лечения по протоколу и по крайней мере до 6 месяцев после окончания лечения по протоколу [*2].

  1. Женщины детородного возраста: женщины, у которых наступило менархе, которые не подвергались стерилизации (гистерэктомии или двусторонней овариэктомии) и не подвергались менопаузе. Менопауза определяется как отсутствие менструаций в течение более 12 месяцев без другой медицинской причины, такой как прием лекарств.
  2. Примеры методов контрацепции: презервативы, пессарии, оральные контрацептивы, использование внутриматочных спиралей и т. д.
• Получено письменное согласие пациента на участие в исследовании.

Критерий исключения:

• Активный множественный рак. Тем не менее, исключаются следующие виды рака: ① Полностью резецированные виды рака: базально-клеточная карцинома, шипоклеточная карцинома стадии I, внутриэпителиальная карцинома, внутрислизистая карцинома, поверхностный рак мочевого пузыря, ② рак желудочно-кишечного тракта, который был радикально резецирован с помощью ESD или EMR, и ③ другие виды рака, которые не повторялись более 5 лет.
• Инфекционные заболевания, требующие системного лечения.
• Осложненная активная язва желудочно-кишечного тракта.
• Пациенты должны иметь плохо контролируемую артериальную гипертензию (систолическое артериальное давление ≥150 мм рт.ст. и/или диастолическое артериальное давление ≥100 мм рт.ст.), несмотря на применение двух или более антигипертензивных препаратов.
• Пациенты должны иметь симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию или аритмию, требующую лечения на момент включения в исследование.
• История инфаркта миокарда в течение 1 года до регистрации.
• Обширное хирургическое вмешательство или инцизионная биопсия или серьезная травма в течение 28 дней до включения в исследование; установка CV-порта не считается серьезной операцией.
• Пациенты с тромбозом глубоких вен или легочной эмболией на момент включения в исследование или в анамнезе в течение 1 года до включения в исследование.
• Использование антикоагулянтов (кроме аспирина в дозе 324 мг/сут или менее) в течение 10 дней до включения в исследование.
• Пациенты с идиопатическим легочным фиброзом в анамнезе, организующейся пневмонией (облитерирующий бронхиолит и др.), медикаментозным пневмонитом или идиопатическим пневмонитом. Тем не менее, пациенты с медикаментозным пневмонитом в анамнезе, у которых на момент включения в исследование не было симптомов, могут быть включены в исследование, если они проходят регулярные рентгенологические исследования органов грудной клетки и тщательное наблюдение, включая аускультацию и медицинский осмотр.
• Признаки активного пневмоцистита на КТ органов грудной клетки. Однако история локализованного лучевого пневмонита (фиброза) в области облучения исключена.
• Пациентов лечили исследуемым атезолизумабом или другими ингибиторами иммунных контрольных точек (например, анти-PD-1, анти-PD-L1, анти-CTLA-4) или иммуностимуляторами (например, интерфероном, интерлейкином-2).
• Активное аутоиммунное заболевание, иммунодефицит или его история (например, тяжелая миастения, миозит, аутоиммунный гепатит, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, синдром антифосфолипидных антител, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре, рассеянный склероз и т. д.) .). Тем не менее, следующие не включаются. Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом, принимающие стабильные дозы препаратов гормонов щитовидной железы. Пациенты с экземой, псориазом, простым хроническим лишаем или вульгарным витилиго, симптомы которых ограничены кожными проявлениями, а сыпь составляет менее 10% площади поверхности тела и хорошо контролируется местным применением только кортикостероидов низкой активности. Отсутствие острого обострения основного заболевания, требующего солярена, длинноволновой ультрафиолетовой терапии, метотрексата, ретиноидов, биопрепаратов, пероральных ингибиторов кальциневрина, сильнодействующих или пероральных кортикостероидов в течение последних 12 месяцев.
• Пациенты, получившие живую аттенуированную вакцину в течение 4 недель до включения в исследование или которым, как ожидается, потребуется введение живой аттенуированной вакцины в течение 5 месяцев после завершения лечения по протоколу.
• Пациенты не оправились от клинически значимой токсичности, вызванной предыдущей терапией, за исключением алопеции и периферической нейропатии 1 степени.
• Повышенная чувствительность или противопоказания к любому компоненту терапевтического средства, включая рицинолеат макрогола глицерина (Кремофор®), добавку к паклитакселу.
• Положительный результат на антитела к ВИЧ, антиген HBs или антитела к ВГС (однако, если антитела к ВГС положительные, но РНК ВГС не обнаружена, это не исключено).
• Отрицательный результат на антиген HBs, положительный результат на антитела HBs или HBc и положительный результат количественного определения ДНК HBV.
• Женщины, которые беременны, кормят грудью или могут быть беременны.
• Пациенты с психозом или психическими симптомами, которые мешают повседневной жизни и считаются трудными для участия в исследовании.