Eine Phase-III-Studie mit Bevacizumab und Paclitaxel in Kombination mit Atezolizumab zur Behandlung von lokal fortgeschrittenem, nicht resezierbarem oder metastasiertem Hormonrezeptor-positivem HER2-negativem Brustkrebs (AMBITION)

Einschlusskriterien:

• Histologisch diagnostiziert als Brustkrebs (invasiver Krebs).
• Histologisch diagnostiziert als Hormonrezeptor-positiv (mindestens einer von ER und PgR ist positiv) und HER2-negativ. Wenn es jedoch mehrere Proben gibt, sollten die histologischen Ergebnisse der neuesten Probe verwendet werden, die die Zulassungskriterien (1) und (2) erfüllt.
• Diagnostiziert mit fortgeschrittenem rezidivierendem Brustkrebs (entweder inoperabler lokal fortgeschrittener Brustkrebs, rezidivierender Brustkrebs oder Brustkrebs im Stadium IV).
• Alter 20 Jahre oder älter am Tag der Registrierung. Entweder männlich oder weiblich sind akzeptabel.
• ECOG-Leistungsstatus (PS) von 0-2.
• Die Patienten müssen messbare Läsionen aufweisen.

• Hormonrefraktäre [*1] oder lebensbedrohliche Metastasen [*2].

  1. Hormonrefraktär: Rezidiv innerhalb von 2 Jahren nach Beginn der postoperativen endokrinen Therapie oder Progression innerhalb von 6 Monaten nach endokriner Therapie bei fortgeschrittenem rezidivierendem Brustkrebs.
  2. Lebensbedrohliche Metastasen: Symptomatische Metastasen, die eine symptomatische Linderung durch dringende Tumorschrumpfung erfordern. Beispiele umfassen multiple Lebermetastasen, Lungenmetastasen, karzinomatöse Pleuritis und karzinomatöse Lymphangitis.
• Der PD-L1-Status wurde von einem zentralen Messinstitut bestätigt.
• Keine aktiven Hirnmetastasen, die einer Behandlung bedürfen.
• Keine vorangegangene Chemotherapie in der Vorgeschichte bei fortgeschrittenem oder rezidivierendem Brustkrebs. Falls jedoch eine Vorgeschichte einer präoperativen/postoperativen Chemotherapie einschließlich Paclitaxel oder Docetaxel vorliegt, ist es akzeptabel, wenn seit der letzten Dosis mindestens 6 Monate vergangen sind.

• Der letzte Labortest innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung (derselbe Wochentag zwei Wochen vor dem Einschreibungsdatum ist akzeptabel) muss alle folgenden Bedingungen erfüllen

  1. Neutrophilenzahl ≥1.500/mm^3
  2. Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl (keine Bluttransfusion innerhalb von 14 Tagen vor dem Datum der Blutentnahme für den für die Registrierung verwendeten Test)
  3. Thrombozytenzahl ≥10×104/mm^3
  4. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 mg/dl
  5. AST ≤ 100 IE/l (≤ 150 IE/l bei Lebermetastasen)
  6. ALT ≤ 100 IE/l (≤ 150 IE/l bei Lebermetastasen)
  7. Serumkreatinin ≤1,2 mg/dl
  8. PT-INR ≤ 1,5, aber PT-INR ≤ 3,0, wenn der Patient prophylaktisch Antikoagulanzien wie Warfarin einnimmt.
  9. Urinprotein (Testpapiermethode) von 1+ oder weniger

• Für Frauen im gebärfähigen Alter [*1] Zustimmung zur Empfängnisverhütung ab dem Zeitpunkt der Einholung der Zustimmung bis mindestens 6 Monate nach Abschluss der Protokollbehandlung. Bei stillenden Patientinnen stimmt die Patientin zu, vom Beginn der Protokollbehandlung bis mindestens 6 Monate nach Ende der Protokollbehandlung nicht zu stillen. Bei Männern erklären sie sich damit einverstanden, vom Beginn der Protokollbehandlung bis mindestens 6 Monate nach Ende der Protokollbehandlung Verhütungsmittel anzuwenden [*2].

  1. Frauen im gebärfähigen Alter: Frauen, die eine Menarche hatten, sich keiner Sterilisation (Hysterektomie oder bilaterale Ovarektomie) unterzogen und sich keiner Menopause unterzogen haben. Menopause ist definiert als das Ausbleiben der Menstruation für mehr als 12 Monate ohne einen anderen medizinischen Grund, wie z. B. die Einnahme von Medikamenten.
  2. Beispiele für Verhütungsmethoden: Kondome, Pessare, orale Kontrazeptiva, Verwendung von Intrauterinpessaren usw.
• Die schriftliche Zustimmung des Patienten zur Teilnahme an der Studie wurde eingeholt.

Ausschlusskriterien:

• Aktiver multipler Krebs. Ausgeschlossen sind jedoch: ①Vollständig resezierte Krebsarten: Basalzellkarzinom, Stachelzellkarzinom im Stadium I, intraepitheliales Karzinom, intramukosales Karzinom, oberflächlicher Blasenkrebs, ② Magen-Darm-Krebs, der durch ESD oder EMR kurativ reseziert wurde, und ③ andere Krebsarten, die seit mehr als 5 Jahren nicht mehr aufgetreten sind.
• Infektionskrankheiten, die eine systemische Behandlung erfordern.
• Kompliziertes aktives Magen-Darm-Geschwür.
• Die Patienten müssen trotz der Anwendung von zwei oder mehr Antihypertensiva eine schlecht eingestellte Hypertonie (systolischer Blutdruck ≥ 150 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck ≥ 100 mmHg) haben.
• Die Patienten müssen zum Zeitpunkt der Aufnahme eine symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris oder eine behandlungsbedürftige Arrhythmie haben.
• Vorgeschichte eines Myokardinfarkts innerhalb von 1 Jahr vor der Einschreibung.
• Größere Operation oder Inzisionsbiopsie oder signifikantes Trauma innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung; Die Platzierung eines CV-Ports wird nicht als größere Operation angesehen.
• Patienten mit tiefer Venenthrombose oder Lungenembolie zum Zeitpunkt der Einschreibung oder einer solchen Vorgeschichte innerhalb von 1 Jahr vor der Einschreibung.
• Verwendung von Antikoagulanzien (außer Aspirin von 324 mg/Tag oder weniger) innerhalb von 10 Tagen vor der Einschreibung.
• Patienten mit einer Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, organisierender Pneumonie (Bronchiolitis obliterans usw.), arzneimittelinduzierter Pneumonitis oder idiopathischer Pneumonitis. Allerdings können Patienten mit asymptomatischer asymptomatischer Pneumonitis in der Anamnese zum Zeitpunkt der Einschreibung aufgenommen werden, wenn sie sich regelmäßigen Röntgenuntersuchungen des Brustkorbs und einer sorgfältigen Nachsorge, einschließlich Auskultation und ärztlicher Untersuchung, unterziehen.
• Befunde einer aktiven Pneumocystitis im Thorax-CT. Eine Anamnese einer lokalisierten Strahlenpneumonitis (Fibrose) im Bestrahlungsfeld ist jedoch ausgeschlossen.
• Die Patienten wurden mit Atezolizumab oder anderen Immun-Checkpoint-Inhibitoren (z. B. Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-CTLA-4-Antikörpermedikamenten) oder Immunstimulanzien (z. B. Interferon, Interleukin-2) behandelt.
• Aktive Autoimmunerkrankung, Immunschwäche oder Vorgeschichte davon (z. B. Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom, Multiple Sklerose usw .). Die folgenden sind jedoch einbeziehbar. Patienten mit autoimmuner Hypothyreose, die eine stabile Dosis von Schilddrüsenhormonpräparaten anwenden. Patienten mit Ekzem, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo vulgaris, deren Symptome auf die Haut beschränkt sind und deren Hautausschlag weniger als 10 % der Körperoberfläche ausmacht und durch topische Anwendung von niedrigwirksamen Kortikosteroiden allein gut kontrolliert werden kann. Keine akute Exazerbation der Grunderkrankung, die eine Solaren-Langwellen-UV-Therapie, Methotrexat, Retinoide, Biologika, orale Calcineurin-Inhibitoren, hochpotente oder orale Kortikosteroide in den letzten 12 Monaten erforderte.
• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor der Aufnahme einen attenuierten Lebendimpfstoff erhalten haben oder voraussichtlich innerhalb von 5 Monaten nach Abschluss der Protokollbehandlung einen attenuierten Lebendimpfstoff benötigen.
• Die Patienten haben sich nicht von einer klinisch signifikanten Toxizität erholt, die durch eine vorherige Therapie verursacht wurde, mit Ausnahme von Alopezie und peripherer Neuropathie Grad 1.
• Überempfindlichkeit oder Kontraindikation gegen einen Bestandteil des Therapeutikums, einschließlich Macrogol-Glycerolricinoleat (Cremophor®), einem Zusatzstoff zu Paclitaxel.
• Positiv für HIV-Antikörper, HBs-Antigen oder HCV-Antikörper (wenn jedoch HCV-Antikörper positiv sind, aber keine HCV-RNA nachgewiesen wird, ist dies nicht ausgeschlossen).
• Negativ für HBs-Antigen, positiv für HBs-Antikörper oder HBc-Antikörper und positiv für HBV-DNA-Quantifizierung.
• Frauen, die schwanger sind, stillen oder schwanger sein könnten.
• Patienten mit Psychosen oder psychiatrischen Symptomen, die das tägliche Leben beeinträchtigen und bei denen die Teilnahme an der Studie als schwierig eingestuft wird.