Een fase III-studie van bevacizumab en paclitaxel in combinatie met atezolizumab als behandeling voor lokaal gevorderde inoperabele of gemetastaseerde hormoonreceptor-positieve HER2-negatieve borstkanker (AMBITION)

Inclusiecriteria:

• Histologisch gediagnosticeerd als borstkanker (invasieve kanker).
• Histologisch gediagnosticeerd als hormoonreceptorpositief (ten minste één van ER en PgR is positief) en HER2-negatief. Als er echter meerdere monsters zijn, moeten de histologische resultaten worden gebruikt van het meest recente monster dat voldoet aan de geschiktheidscriteria (1) en (2).
• Gediagnosticeerd met vergevorderde terugkerende borstkanker (ofwel niet-reseceerbare lokaal gevorderde borstkanker, terugkerende borstkanker of borstkanker in stadium IV).
• Leeftijd 20 jaar of ouder op de datum van inschrijving. Zowel mannelijk als vrouwelijk zijn acceptabel.
• ECOG-prestatiestatus (PS) van 0-2.
• Patiënten moeten meetbare laesies hebben.

• Hormoonrefractair[*1] of levensbedreigende uitzaaiingen [*2].

  1. Hormoon refractair: recidief binnen 2 jaar na start van postoperatieve endocriene therapie, of progressie binnen 6 maanden na endocriene therapie voor voortgeschreden borstkanker.
  2. Levensbedreigende metastasen: Symptomatische metastasen die symptomatische verlichting vereisen door dringende tumorkrimp. Voorbeelden zijn onder meer meerdere levermetastasen, longmetastasen, carcinomateuze pleuritis en carcinomateuze lymfangitis.
• De PD-L1 status is bevestigd door een centraal meetinstituut.
• Geen actieve hersenmetastasen die behandeling behoeven.
• Geen geschiedenis van eerdere chemotherapiebehandeling voor gevorderde of terugkerende borstkanker. Als er echter een voorgeschiedenis is van preoperatieve/postoperatieve chemotherapie waaronder paclitaxel of docetaxel, is het acceptabel als er ten minste 6 maanden zijn verstreken sinds de laatste dosis.

• De meest recente laboratoriumtest binnen 14 dagen voorafgaand aan inschrijving (dezelfde dag van de week twee weken voorafgaand aan de datum van inschrijving is acceptabel) moet aan al het volgende voldoen

  1. Aantal neutrofielen ≥1.500/mm^3
  2. Hemoglobine ≥ 9,0 g/dL (geen bloedtransfusie binnen 14 dagen voorafgaand aan de datum van bloedafname voor de test gebruikt voor registratie)
  3. Aantal bloedplaatjes ≥10×104/mm^3
  4. Totaal bilirubine ≤ 1,5 mg/dl
  5. ASAT ≤ 100 IE/L (≤ 150 IE/L als levermetastasen aanwezig zijn)
  6. ALAT ≤ 100 IE/L (≤ 150 IE/L bij levermetastasen)
  7. Serumcreatinine ≤1,2 mg/dL
  8. PT-INR ≤ 1,5, maar PT-INR ≤ 3,0 als de patiënt profylactisch anticoagulantia zoals warfarine gebruikt.
  9. Urine-eiwit (testpapiermethode) van 1+ of minder

• Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd [*1], toestemming voor anticonceptie vanaf het moment van het verkrijgen van toestemming tot ten minste 6 maanden na voltooiing van de protocolbehandeling. Voor patiënten die borstvoeding geven, stemt de patiënt ermee in geen borstvoeding te geven vanaf het begin van de protocolbehandeling tot ten minste 6 maanden na het einde van de protocolbehandeling. Voor mannen stemmen ze ermee in anticonceptie te gebruiken vanaf het begin van de protocolbehandeling tot ten minste 6 maanden na het einde van de protocolbehandeling [*2].

  1. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd: vrouwen die de menarche hebben doorgemaakt, geen sterilisatie (hysterectomie of bilaterale ovariëctomie) hebben ondergaan en geen menopauze hebben ondergaan. Menopauze wordt gedefinieerd als het uitblijven van de menstruatie gedurende meer dan 12 maanden zonder een andere medische reden zoals toediening van medicijnen.
  2. Voorbeelden van anticonceptiemethoden: condooms, pessaria, orale anticonceptiva, gebruik van spiraaltjes, enz.
• De schriftelijke toestemming van de patiënt voor deelname aan het onderzoek is verkregen.

Uitsluitingscriteria:

• Actieve meervoudige kanker. Het volgende is echter uitgesloten: ①volledig gereseceerde kankers: basaalcelcarcinoom, stadium I-spinouscelcarcinoom, intra-epitheliaal carcinoom, intramucosaal carcinoom, oppervlakkige blaaskanker, ② maagdarmkanaalkanker die genezend is verwijderd door ESD of EMR, en ③ andere kankers die zijn al meer dan 5 jaar niet meer teruggekomen.
• Infectieziekten die systemische behandeling vereisen.
• Gecompliceerde actieve gastro-intestinale zweer.
• Patiënten moeten een slecht gecontroleerde hypertensie hebben (systolische bloeddruk ≥150 mmHg en/of diastolische bloeddruk ≥100 mmHg) ondanks het gebruik van twee of meer antihypertensiva.
• Patiënten moeten symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris of aritmie hebben die behandeling vereisen op het moment van inschrijving.
• Geschiedenis van een hartinfarct binnen 1 jaar voorafgaand aan inschrijving.
• Grote operatie of incisiebiopsie of aanzienlijk trauma binnen 28 dagen voorafgaand aan inschrijving; plaatsing van een CV-poort wordt niet beschouwd als een grote operatie.
• Patiënten met diepe veneuze trombose of longembolie op het moment van inschrijving, of een voorgeschiedenis hiervan binnen 1 jaar voorafgaand aan inschrijving.
• Gebruik van anticoagulantia (behalve aspirine van 324 mg/dag of minder) binnen 10 dagen voorafgaand aan inschrijving.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van idiopathische longfibrose, organiserende pneumonie (bronchiolitis obliterans, enz.), door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis of idiopathische pneumonitis. Patiënten met een voorgeschiedenis van door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis die op het moment van inschrijving asymptomatisch zijn, kunnen echter worden ingeschreven als ze regelmatig röntgenonderzoek van de borst ondergaan en een zorgvuldige follow-up ondergaan, waaronder auscultatie en medisch onderzoek.
• Bevindingen van actieve pneumocystitis op CT-thorax. Een voorgeschiedenis van gelokaliseerde bestralingspneumonitis (fibrose) in het bestralingsveld is echter uitgesloten.
• Patiënten zijn behandeld met experimentele atezolizumab of andere immuuncontrolepuntremmers (bijv. anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-CTLA-4-antilichaamgeneesmiddelen) of immunostimulantia (bijv. interferon, interleukine-2).
• Actieve auto-immuunziekte, immunodeficiëntie of voorgeschiedenis daarvan (bijv. Myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, antifosfolipide-antilichaamsyndroom, Wegener-granulomatose, Sjögren-syndroom, Guillain-Barré-syndroom, multiple sclerose, enz. .). Het volgende is echter niet inbegrepen. Patiënten met auto-immune hypothyreoïdie die een stabiele dosis schildklierhormoonpreparaten gebruiken. Patiënten met eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo vulgaris bij wie de symptomen beperkt zijn tot de huid en bij wie de huiduitslag minder dan 10% van het lichaamsoppervlak beslaat en goed onder controle kan worden gehouden door lokale toediening van alleen corticosteroïden met een lage potentie. In de afgelopen 12 maanden geen acute verergering van de onderliggende ziekte waarvoor zonnetherapie met lange golflengte ultraviolet, methotrexaat, retinoïden, biologische geneesmiddelen, orale calcineurineremmers, krachtige of orale corticosteroïden nodig was.
• Patiënten die binnen 4 weken voorafgaand aan inschrijving een levend verzwakt vaccin hebben gekregen of die naar verwachting binnen 5 maanden na voltooiing van de protocolbehandeling een levend verzwakt vaccin nodig zullen hebben.
• Patiënten zijn niet hersteld van klinisch significante toxiciteit veroorzaakt door eerdere therapie, met uitzondering van alopecia en graad 1 perifere neuropathie.
• Overgevoeligheid of contra-indicatie voor een bestanddeel van het therapeutische middel, inclusief macrogolglycerolricinoleaat (Cremophor®), een toevoeging aan paclitaxel.
• Positief voor HIV-antilichamen, HBs-antigeen of HCV-antilichamen (als HCV-antilichamen echter positief zijn maar HCV-RNA niet wordt gedetecteerd, is dit niet uitgesloten).
• Negatief voor HBs-antigeen, positief voor HBs-antilichaam of HBc-antilichaam en positief voor HBV-DNA-kwantificering.
• Vrouwen die zwanger zijn, borstvoeding geven of zwanger kunnen zijn.
• Patiënten met psychose of psychiatrische symptomen die interfereren met het dagelijks leven en die als moeilijk worden beoordeeld om deel te nemen aan het onderzoek.